Attualità
Infusioni di rituximab si sono dimostrate superiori alla terapia standard (azatioprina orale ogni giorno) nel mantenere la remissione in pazienti affetti da una vasculite ANCA-associata in uno studio randomizzato di fase III di autori francesi, lo studio MAINRITSAN, appena pubblicato sul New England Journal of Medicine.
Alla fine del follow-up, dopo 28 mesi, la percentuale di recidiva grave è risultata del 5% nel gruppo trattato con rituximab contro 29% nel gruppo sottoposto al mantenimento standard con azatioprina, il tutto con percentuali di eventi avversi gravi simili nei due gruppi.
Tuttavia, nonostante la netta riduzione delle ricadute gravi ottenuta con rituximab, senza alcun aumento degli tasso di eventi avversi gravi, David Jayne, dell'Università di Cambridge, scrive nel suo editoriale di commento che tali eventi avversi restano preoccupanti e i pazienti devono essere seguiti ancora a lungo dopo la sospensione del biologico.
Invece, nello studio appena uscito sul Nejm, il follow-up dopo l'ultima somministrazione di rituximab è stato breve, solo 10 mesi, e studi precedenti, osserva l’editorialista, indicano che almeno la metà dei pazienti recidiva dopo 2 anni di mantenimento con l’anticorpo. Pertanto, il rischio di recidiva a lungo termine richiede un’osservazione prolungata del paziente.
Gli autori del trial, riuniti nel French Vasculitis Study Group e coordinati da Loic Guillevin, dell’Hôpital Cochin di Parigi, spiegano nell’introduzione di aver fatto questo studio perché il mantenimento della remissione è ancora "una grossa sfida" e finora non si era mai valutato accuratamente mediante studi prospettici l’effetto di una serie di infusioni di rituximab.
Guillevin e i colleghi hanno scelto di testare una dose relativamente bassa del farmaco, 500 mg, inferiore a quella utilizzata per l'induzione o il mantenimento in altre condizioni, come l'artrite reumatoide. “Abbiamo optato per questa dose perché i pazienti arruolati erano già in remissione - vale a dire, già in una condizione di deplezione delle cellule B - e con l'obiettivo di limitare il rischio di infezione" scrivono i ricercatori transalpini.
I partecipanti erano 115 adulti che avevano una granulomatosi con poliangite (87 casi), una poliangioite microscopica (23 casi) o una vasculite ANCA-associata limitata al rene (5 casi) ed erano in remissione completa dopo il trattamento con una combinazione di glucocorticoidi più ciclofosfamide.
Di questi, 57 sono stati assegnati al trattamento con infusioni di rituximab nei giorni 0 e 14 e a intervalli di 6 mesi per 18 mesi e 58 a una terapia di controllo con azatioprina 2 mg/kg al giorno per 12 mesi, poi ridotta a 1,5 mg/kg al giorno per 6 mesi, e, infine, a 1 mg/kg al giorno per 4 mesi. Inoltre, in tutti i pazienti si è abbassata la dose di prednisone, che è stato poi mantenuto intorno ai 5 mg/die per 18 mesi.
I partecipanti sono stati seguiti fino al mese 28, cioè per ulteriori 10 mesi dopo il completamento delle infusioni di rituximab o 6 mesi dopo il completamento della terapia di mantenimento con azatioprina orale.
L'endpoint primario dello studio era la percentuale di ricaduta grave alla fine del follow-up e da questo punto di vista rituximab si è dimostrato significativamente superiore rispetto alla terapia di mantenimento standard (HR 6,61; IC al 95% 1,56-27,96; P = 0,002). Il numero necessario di pazienti da trattare con rituximab, invece che con azatioprina, per evitare una ricaduta è risultato, inoltre molto basso, e pari solo a 4.
Sei pazienti trattati con rituximab (l’11%) e nove con azatioprina (il 16%) hanno avuto ricadute minori.
Sul fronte della sicurezza, non ci sono state differenze significative tra i due gruppi nella riduzione delle immunoglobuline totali, delle IgG o delle IgM. Complessivamente 25 pazienti in ciascun gruppo hanno sviluppato almeno un evento avverso grave e 11 del gruppo trattato con rituximab (il 19%) e 8 del gruppo di controllo (il 14%) hanno sviluppato infezioni gravi, mentre uno del gruppo rituximab e due del gruppo di controllo hanno sviluppato un tumore. Inoltre, durante lo studio si sono verificati due decessi , entrambi nel gruppo di controllo: uno dovuto a sepsi e uno a un tumore al pancreas.
Robert F. Spiera, direttore del Vasculitis and Scleroderma Program dell’Hospital for Special Surgery di New York, sttolinea, però, che nell’interpretazione di questo studio occorre considerare alcuni aspetti.
Per esempio, fa notare l’esperto, tutti i partecipanti sono stati trattati con ciclofosfamide come terapia di "induzione della remissione" e non si può quindi essere certi che si sarebbero ottenuti risultati simili a quelli osservati nello studio se i pazienti fossero stati trattati con rituximab anche come terapia di induzione della remissione.
Inoltre, osserva Spiera, la dose di azatioprina utilizzato per il mantenimento in questo studio è leggermente inferiore è a quella tradizionalmente usato nella pratica clinica, nella quale i 2 mg/kg al giorno spesso sono utilizzati per un periodo più lungo rispetto a quello dello studio, il che, in teoria, potrebbe aver contribuito alla maggiore incidenza delle riattivazioni nel gruppo azatioprina.
Non è stato dimostrato, poi, che rituximab sia più sicuro di azatioprina o meglio tollerati, e le differenze di costo tra le due strategie sono considerevoli, aggiunge lo speciliasta.
Tuttavia, riconosce Spiera, “questo studio è il primo a suggerire la superiorità di rituximab come terapia di mantenimento della remissione rispetto agli immunosoppressori tradizionali, tra cui azatioprina (e, per estrapolazione, metotressato) in pazienti con vasculite ANCA-associata grave”.
Il reumatologo fa anche notare che ci sono molti altri approcci possibili per il dosaggio e la tempistica di somministrazione di rituximab nei pazienti con vasculite ANCA-associata come regime di mantenimento, al di là di quello utilizzato nello studio. Per esempio, in alcuni pazienti potrebbe essere fattibile anche una somministrazione meno frequente. Queste e altre possibilità, conclude Spiera, dovranno essere esplorate nei prossimi studi, alcuni dei quali già in corso o pianificati.
Alessandra Terzaghi
L. Guillevin, et al. Rituximab versus Azathioprine for Maintenance in ANCA-Associated Vasculitis. New Engl J Med 2014; N Engl J Med; 371:1771-1780; doi: 10.1056/NEJMoa1404231.
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Vasculite ANCA-associata, mantenimento con rituximab superiore alla cura standard
Alla fine del follow-up, dopo 28 mesi, la percentuale di recidiva grave è risultata del 5% nel gruppo trattato con rituximab contro 29% nel gruppo sottoposto al mantenimento standard con azatioprina, il tutto con percentuali di eventi avversi gravi simili nei due gruppi.
Tuttavia, nonostante la netta riduzione delle ricadute gravi ottenuta con rituximab, senza alcun aumento degli tasso di eventi avversi gravi, David Jayne, dell'Università di Cambridge, scrive nel suo editoriale di commento che tali eventi avversi restano preoccupanti e i pazienti devono essere seguiti ancora a lungo dopo la sospensione del biologico.
Invece, nello studio appena uscito sul Nejm, il follow-up dopo l'ultima somministrazione di rituximab è stato breve, solo 10 mesi, e studi precedenti, osserva l’editorialista, indicano che almeno la metà dei pazienti recidiva dopo 2 anni di mantenimento con l’anticorpo. Pertanto, il rischio di recidiva a lungo termine richiede un’osservazione prolungata del paziente.
Gli autori del trial, riuniti nel French Vasculitis Study Group e coordinati da Loic Guillevin, dell’Hôpital Cochin di Parigi, spiegano nell’introduzione di aver fatto questo studio perché il mantenimento della remissione è ancora "una grossa sfida" e finora non si era mai valutato accuratamente mediante studi prospettici l’effetto di una serie di infusioni di rituximab.
Guillevin e i colleghi hanno scelto di testare una dose relativamente bassa del farmaco, 500 mg, inferiore a quella utilizzata per l'induzione o il mantenimento in altre condizioni, come l'artrite reumatoide. “Abbiamo optato per questa dose perché i pazienti arruolati erano già in remissione - vale a dire, già in una condizione di deplezione delle cellule B - e con l'obiettivo di limitare il rischio di infezione" scrivono i ricercatori transalpini.
I partecipanti erano 115 adulti che avevano una granulomatosi con poliangite (87 casi), una poliangioite microscopica (23 casi) o una vasculite ANCA-associata limitata al rene (5 casi) ed erano in remissione completa dopo il trattamento con una combinazione di glucocorticoidi più ciclofosfamide.
Di questi, 57 sono stati assegnati al trattamento con infusioni di rituximab nei giorni 0 e 14 e a intervalli di 6 mesi per 18 mesi e 58 a una terapia di controllo con azatioprina 2 mg/kg al giorno per 12 mesi, poi ridotta a 1,5 mg/kg al giorno per 6 mesi, e, infine, a 1 mg/kg al giorno per 4 mesi. Inoltre, in tutti i pazienti si è abbassata la dose di prednisone, che è stato poi mantenuto intorno ai 5 mg/die per 18 mesi.
I partecipanti sono stati seguiti fino al mese 28, cioè per ulteriori 10 mesi dopo il completamento delle infusioni di rituximab o 6 mesi dopo il completamento della terapia di mantenimento con azatioprina orale.
L'endpoint primario dello studio era la percentuale di ricaduta grave alla fine del follow-up e da questo punto di vista rituximab si è dimostrato significativamente superiore rispetto alla terapia di mantenimento standard (HR 6,61; IC al 95% 1,56-27,96; P = 0,002). Il numero necessario di pazienti da trattare con rituximab, invece che con azatioprina, per evitare una ricaduta è risultato, inoltre molto basso, e pari solo a 4.
Sei pazienti trattati con rituximab (l’11%) e nove con azatioprina (il 16%) hanno avuto ricadute minori.
Sul fronte della sicurezza, non ci sono state differenze significative tra i due gruppi nella riduzione delle immunoglobuline totali, delle IgG o delle IgM. Complessivamente 25 pazienti in ciascun gruppo hanno sviluppato almeno un evento avverso grave e 11 del gruppo trattato con rituximab (il 19%) e 8 del gruppo di controllo (il 14%) hanno sviluppato infezioni gravi, mentre uno del gruppo rituximab e due del gruppo di controllo hanno sviluppato un tumore. Inoltre, durante lo studio si sono verificati due decessi , entrambi nel gruppo di controllo: uno dovuto a sepsi e uno a un tumore al pancreas.
Robert F. Spiera, direttore del Vasculitis and Scleroderma Program dell’Hospital for Special Surgery di New York, sttolinea, però, che nell’interpretazione di questo studio occorre considerare alcuni aspetti.
Per esempio, fa notare l’esperto, tutti i partecipanti sono stati trattati con ciclofosfamide come terapia di "induzione della remissione" e non si può quindi essere certi che si sarebbero ottenuti risultati simili a quelli osservati nello studio se i pazienti fossero stati trattati con rituximab anche come terapia di induzione della remissione.
Inoltre, osserva Spiera, la dose di azatioprina utilizzato per il mantenimento in questo studio è leggermente inferiore è a quella tradizionalmente usato nella pratica clinica, nella quale i 2 mg/kg al giorno spesso sono utilizzati per un periodo più lungo rispetto a quello dello studio, il che, in teoria, potrebbe aver contribuito alla maggiore incidenza delle riattivazioni nel gruppo azatioprina.
Non è stato dimostrato, poi, che rituximab sia più sicuro di azatioprina o meglio tollerati, e le differenze di costo tra le due strategie sono considerevoli, aggiunge lo speciliasta.
Tuttavia, riconosce Spiera, “questo studio è il primo a suggerire la superiorità di rituximab come terapia di mantenimento della remissione rispetto agli immunosoppressori tradizionali, tra cui azatioprina (e, per estrapolazione, metotressato) in pazienti con vasculite ANCA-associata grave”.
Il reumatologo fa anche notare che ci sono molti altri approcci possibili per il dosaggio e la tempistica di somministrazione di rituximab nei pazienti con vasculite ANCA-associata come regime di mantenimento, al di là di quello utilizzato nello studio. Per esempio, in alcuni pazienti potrebbe essere fattibile anche una somministrazione meno frequente. Queste e altre possibilità, conclude Spiera, dovranno essere esplorate nei prossimi studi, alcuni dei quali già in corso o pianificati.
Alessandra Terzaghi
L. Guillevin, et al. Rituximab versus Azathioprine for Maintenance in ANCA-Associated Vasculitis. New Engl J Med 2014; N Engl J Med; 371:1771-1780; doi: 10.1056/NEJMoa1404231.
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