Malattie reumatiche
Due farmaci promettono di cambiare il futuro dei bambini colpiti dall'artrite idiopatica giovanile (AIG) ad esordio sistemico, una delle forme di artrite più difficili da trattare. Si tratta di tocilizumab e di canakinumab, due anticorpi monoclonali di ultima generazione per i quali sono stati pubblicati in contemporanea sul prestigioso New England Journal of Medicine due importanti studi, frutto della ricerca italiana.
In uno degli studi pubblicati sul NEJM, dopo tre mesi di terapia, l'85% dei bambini con AIG sistemica trattati con tocilizumab ha ottenuto un miglioramento del 30% della malattia (indice ACR30), rispetto al 24% dei controlli trattati con placebo (P<0,001).
In un altro studio, l'84% dei pazienti con AIG sistemica trattati con canakinumab ha ottenuto un miglioramento del 30% dei sintomi della malattia dopo 15 giorni di terapia, rispetto al 10% dei controlli trattati con placebo (P<0,001).
«Si apre una nuova era nel trattamento di questa malattia rara, molto invalidante per i bambini» hanno commentato Alberto Martini, direttore dell'Unità di Pediatria e Reumatologia e direttore di Printo, la rete internazionale dei centri, e il ricercatore Nicolino Ruperto, primo autore di uno dei due studi, quello condotto con canakinumab. L'altro studio, quello condotto con tocilizumab, come principal investigator aveva il Dott. Fabrizio de Benedetti, a capo della Divisione di Reumatologia presso Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma.
"I due studi controllati sono il risultato di un vasto sforzo collaborativo internazionale che ha coinvolto la rete che noi dirigiamo (PRINTO) e l'analoga rete nordamericana (PRCSG); i due studi, riportati in due differenti articoli sullo stesso numero della rivista, hanno dimostrato l'efficacia di due diversi farmaci (già in commercio con altre indicazioni) nella terapia della artrite idiopatica giovanile sistemica, la più severa delle forme di artrite cronica dell'infanzia: si tratta di canakinumab, un anticorpo diretto contro interleuchina 1 e tocilizumab, diretto invece contro il recettore solubile di interleuchina 6" annuncia il professor Alberto Martini, direttore l'Unità Operativa di Pediatria e Reumatologia del Gaslini e direttore di PRINTO.
Questo traguardo costituisce un ulteriore riconoscimento per la scuola del professor Martini (presso il quale si sono formati sia Ruperto sia de Benedetti, e dell'ospedale Gaslini, recentemente riconosciuto dall'EULAR (Europea League Against Rheumatology) centro di eccellenza per la reumatologia pediatrica, l'unico in Europa.
«A partire dagli anni '90 - ci dice il Dott. Fabrizio de Benedetti- si è iniziato a studiare il ruolo dell'interleukina-6 nell'eziopatogenesi di queste forme di artrite. La scuola italiana del professor Martini è stata all'avanguardia in questo senso. Quando è entrato in terapia, per le forme dell'adulto, il tocilizumab, farmaco anti IL-6, abbiamo capito che poteva essere impiegato anche nelle forme pediatriche e dopo i primi studi esplorativi, il nostro centro ha coordinato questo grande trial che ha dimostrato un'efficacia nel 70-80% dei pazienti, una percentuale elevatissima e fino ad oggi impossibile da raggiungere. Inoltre, grazie al farmaco si è potuto ridurre in modo sensibile l'uso del cortisone, limitandone gli effetti indesiderati».
"I risultati di questo studio costituiscono un perfetto esempio del valore della ricerca traslazionale -prosegue De Benedetti- per risolvere un problema clinico al letto del bambino, il medico si rivolge alla ricerca di laboratorio per fornire una risposta e formulare un'ipotesi; il medico stesso poi torna al letto del bambino per valutare la efficacia della soluzione".
«Lo studio condotto con canakinumab -afferma il Dott. Nicolino Ruperto- ci ha fornito due dati chiave. Nel 60-70% dei pazienti si ottiene la malattia inattiva, cioè non si può ancora parlare di vera e propri guarigione ma si ha la scomparsa dei sintomi, principalmente artrite e febbre. Inoltre, il 50% dei pazienti ha sospeso la terapia con cortisonici. Inoltre, anche se il dato deve ancora essere confermato, la terapia con canakinumab sembra far ripartire la crescita staturale. I dati preliminari sono stati presentati all'ultimo congresso dell'ACR.»
«Da nessun farmaco sia passati, quasi di colpo ad averne due. Alcuni bambini rispondono bene a un farmaco, altri all'altro. Avere una seconda chance è quindi molto importante» conclude lo specialista genovese.
Dal punto di vista normativo, tocilizumab ha già ottenuto l'indicazione dall'Ema e può essere prescritto solo da centri appositamente autorizzati vista la complessità (e il costo) della terapia. Canakinumab è in corso di registrazione, e per ora, al di fuori delle sperimentazioni non può essere prescritto. Quest'ultimo, una volta approvato, avrà il vantaggio della via di somministrazione sottocutanea, mentre tocilizumab si somministra per endovena., Anche per tocilizumab è in fase avanzata di studio la vis sottocutanea, quindi tra un paio di anni i die farmaci saranno del tutto sovrapponibili dal punto di vista regolatorio.
Conclude il dottor De Benedetti "E' evidente che l'efficacia mostrata da questi nuovi trattamenti avrà un impatto straordinario sul futuro di questi bambini".
Tutto risolto allora? Non ancora. Se il 70% circa dei pazienti risponde a uno dei due farmaci, bisogna cercare di fare qualche cosa per il restante 30%. Bisogna capire chi risponde meglio al blocco dell'IL-1 e chi a quello dell'IL-6. Per ora non ci sono ancora dei biomarkers efficaci e predittivi della risposta clinica. Però, bastano poche settimane per capire se il paziente risponde a uno dei due farmaci e se manca la risposta si potrà passare all'altro.
Inoltre, ci sono tanti pazienti che stanno bene grazie alle nuove cure e quindi bisogna capire se e quando è possibile sospendere il trattamento farmacologico dopo una remissione prolungata. Si sta pur sempre parlando di anticorpi monoclonali da somministrare a pazienti di età molto giovane. Il problema di cui ci si preoccupa di più sono le infezioni severe. Anche se va detto che negli studi sono stati classificati come infezione severa anche delle semplici varicelle e quindi niente di particolarmente preoccupante. Non c'è stato nessun caso di Tbc, ad esempio. Poi ci sono stati casi di neutropenia.
In conclusione, anche se rimangono ancora alcuni quesiti aperti, per questi bambini si apre la possibilità di una nuova era e infatti l'editoriale del NEJM ha come titolo proprio "A New Era in the Treatment of Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis".
Artrite idiopatica giovanile a esordio sistemico
L'AIG sistemica è la forma più grave di artrite cronica in età pediatrica; nella maggior parte dei bambini esordisce tra i 2 e i 6 anni di età. E' caratterizzata da febbre elevata quotidiana, eruzioni cutanee e dolori articolari che costringono il bambino a letto. Nella metà dei casi i sintomi e, in particolare, l'artrite possono durare anni, anche fino all'età adulta. Maggiore è la durata nel tempo della malattia, maggiori sono le deformità articolari che impediscono progressivamente ai bambini di correre o di giocare e possono poi determinare handicap funzionale grave fino a rendere necessario il ricorso alla sedia a rotelle.
Questi bambini, per fortuna, non sono molti. L'AIG, che identifica più forme di artrite giovanile, colpisce i bambino si 1000, mentre la forma a esordio sistemico rappresenta circa il 10% di questi casi, ovvero 1: 10.000. In Italia si calcola che siano circa 300 a soffrire della forma più severa della malattia.
La maggiore conoscenza dei processi infiammatori alla base dell'artrite idiopatica giovanile sistemica ha aperto le porte a trattamenti più efficaci per questa malattia difficile da curare. Fino ad oggi per questi bambini la sola cura era il cortisone, gravato da tutto il corteo di effetti indesiderati che si riscontrano nell'adulto e in più comporta un rallentamento della crescita.
Studio con tocilizumab
Tocilizumab è il primo anticorpo monoclonale umanizzato in grado di inibire il recettore dell'interleuchina-6 (IL-6). Tocilizumab è stato approvato in Europa per il trattamento dell'artrite idiopatica giovanile sistemica (AIGs) attiva in pazienti di età uguale o superiore ai 2 anni che non abbiano risposto adeguatamente a precedente terapia con farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) e corticosteroidi sistemici. per il trattamento di artrite idiopatica giovanile sistemica. Anche in Usa il farmaco è approvato per questa condizione.
Lo studio condotto su tocilizumab pubblicato sul NEJM, è stato condotto in 42 centri di reumatologia pediatrica di 17 paesi di 4 continenti e ha arruolato 112 pazienti di età media pari a 10 anni che soffrivano della malattia da almeno 5 anni. La maggior parte dei pazienti arruolati era già stata pretrattata con farmaci antireumatici modificanti la malattia o con biologici.
I soggetti arruolati sono stati trattati con tocilizumab endovena ogni due settimane alla dose da 12 mg/kg per bambini con un peso corporeo inferiore ai 30 kg e alla dose da 8 mg/kg per i bambini con peso superiore ai 30 kg. Lo studio aveva una fase in doppio cieco della durata dio 12 settimane, dopodichè tuti i bambini passavano al trattamento con il farmaco attivo. Lo studio aveva delle regole di "escape" che tutelavano al massimo i pazienti del braccio in placebo.
Oltre all'ACR30, una percentuale significativamente superiore di bambini trattati con il farmaco ha raggiunto l'ACR70 e 90, rispetto ai controlli (ACR70: 71% vs 8%, P<0,001 e ACR90: 37% vs 5%, P<0,001).
Nella fase di estensione "open label" dello studio, il 59% dei pazienti trattati con tocilizumab ha raggiunto l'ACR90, senza presentare febbre dopo 1 anno di terapia.
Dopo 12 mesi, il 48% dei partecipanti trattati con tocilizumab non presentava articolazione colpite dalla malattia nella forma attiva, il 28% presentava la malattia clinicamente inattiva e circa la metà dei pazienti ha potuto interrompere la terapia con steroidi.
I dati a due anni, presentati all'ultimo congresso ACR hanno confermato quelli a 1 anno.
Il tasso di infezione era di 3,4 per paziente/anno con tocilizumab e di 2,9 per paziente/anno con placebo. Dei pazienti trattati con tocilizumab, 19 hanno sviluppato neutropenia che si è risolta successivamente dopo l'interruzione del farmaco. Due pazienti hanno sviluppato anormalità della funzione epatica e tre soggetti hanno sviluppato la sindrome da attivazione macrofagica. Durante lo studio i sono verificati tre decessi e altre tre si sono verificati dopo lo studio a causa di ipertensione polmonare, attivazione macrofagica e sepsi da streptococco.
Studio con canakinumab
Canakinumab è un anticorpo monoclonale interamente umano che inibisce l'IL-1 beta. Attualmente, il farmaco è indicato per il trattamento delle Sindromi Periodiche Associate a Criopirina (CAPS) in adulti, adolescenti e bambini a partire dai 4 anni di età con peso corporeo superiore a 15 kg.Il farmaco ha dato prove di efficacia nell'artrite idiopatica giovanile, ma non è al momento approvato per il trattamento di questa malattia.
Canakinumab è stato valutato in due studi condotti in pazienti con artrite idiopatica giovanile sistemica. Il primo ha incluso 84 pazienti che presentavano la malattia da due anni.
Nello studio le risposte ACR 30 ottenute al giorno 15 dopo una singola dose da 4 mg/kg di canakinumab sono state mantenute fino al giorno 29 (P<0,001).
Il secondo studio sul farmaco era diviso in due fasi, la prima aveva arruolato 117 pazienti trattati "open label" con canakinunab somministrato una volta al mese per un periodo da 3 a 8 mesi. La seconda fase dello studio ha randomizzato i pazienti che avevano ottenuto una risposta ACR30 a ricevere canakinumab o placebo.
Dopo la prima fase dello studio, il 73% dei pazienti ha raggiunto l'ACR50 e nel 31% dei soggetti la malattia era nella forma inattiva.
Nella seconda parte dello studio non sono state osservate riacutizzazioni della malattia nel 74% dei pazienti trattati con il farmaco, ma si sono verificate nel 25% dei controlli (HR 0,36 P=0,003).
La malattia era nella forma inattiva nel 62% dei pazienti trattati con il farmaco e nel 34% dei controlli.
In media, la dose di glucorticoidi è stata ridotta da 0,34 a 0,05 mg/kg/die e il 33% dei pazienti ha interrotto questa terapia.
Nei due studi, l'evento avverso più frequente era la sindrome da attivazione macrofagica verificatasi in 7 casi, di questi, due sono deceduti.
Canakinumab è un anticorpo monoclonale completamente umano anti-interleuchina 1 beta (IL-1 beta) umana delle IgG1 isotipo κ. Canakinumab si lega con alta affinità in modo specifico all'IL-1 beta umana e neutralizza l'attività biologica dell'IL-1 beta umana mediante il blocco delle sue interazioni con i recettori IL-1, prevenendo pertanto l'attivazione del gene induttore dell'IL-1 beta e la produzione dei mediatori infiammatori.
Studio dei farmaci pediatrici
Lo studio dei farmaci per i pazienti pediatrici ha ricevuto in Europa un enorme impulso con una nuova legislazione entrata in vigore il 26 Gennaio 2007. L'obiettivo del Regolamento Pediatrico è quello di migliorare la salute dei bambini in Europa senza sottoporre questa delicata categoria di pazienti a studi clinici non necessari e senza ritardare l'autorizzazione dei medicinali per gli adulti. La legislazione, in estrema sintesi, impone lo studio in pediatria dei farmaci che potrebbero trovare indicazione pediatrica. Come incentivo per le aziende, una volta che i risultati degli studi clinici in pediatria, anche se negativi, sono inclusi nelle informazioni del prodotto, il brevetto del farmaco può essere esteso per 6 mesi. L'Fda si comporta in maniera sostanzialmente analoga.
De Benedetti F, et al "Randomized trial of tocilizumab in systemic juvenile idiopathic arthritis" N Engl J Med 2012; 367: 2385-2395.
Ruperto N, et al "Two randomized trials of canakinumab in systemic juvenile idiopathic arthritis" N Engl J Med 2012; 367: 2396-2406.
Sandborg C, Mellins E "A new era in the treatment of systemic juvenile idiopathic arthritis" N Engl J Med 2012; 367: 2439-2440
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Una nuova era nella cura dell'artrite idiopatica giovanile sistemica, anche grazie a studiosi italiani
In uno degli studi pubblicati sul NEJM, dopo tre mesi di terapia, l'85% dei bambini con AIG sistemica trattati con tocilizumab ha ottenuto un miglioramento del 30% della malattia (indice ACR30), rispetto al 24% dei controlli trattati con placebo (P<0,001).
In un altro studio, l'84% dei pazienti con AIG sistemica trattati con canakinumab ha ottenuto un miglioramento del 30% dei sintomi della malattia dopo 15 giorni di terapia, rispetto al 10% dei controlli trattati con placebo (P<0,001).
«Si apre una nuova era nel trattamento di questa malattia rara, molto invalidante per i bambini» hanno commentato Alberto Martini, direttore dell'Unità di Pediatria e Reumatologia e direttore di Printo, la rete internazionale dei centri, e il ricercatore Nicolino Ruperto, primo autore di uno dei due studi, quello condotto con canakinumab. L'altro studio, quello condotto con tocilizumab, come principal investigator aveva il Dott. Fabrizio de Benedetti, a capo della Divisione di Reumatologia presso Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma.
"I due studi controllati sono il risultato di un vasto sforzo collaborativo internazionale che ha coinvolto la rete che noi dirigiamo (PRINTO) e l'analoga rete nordamericana (PRCSG); i due studi, riportati in due differenti articoli sullo stesso numero della rivista, hanno dimostrato l'efficacia di due diversi farmaci (già in commercio con altre indicazioni) nella terapia della artrite idiopatica giovanile sistemica, la più severa delle forme di artrite cronica dell'infanzia: si tratta di canakinumab, un anticorpo diretto contro interleuchina 1 e tocilizumab, diretto invece contro il recettore solubile di interleuchina 6" annuncia il professor Alberto Martini, direttore l'Unità Operativa di Pediatria e Reumatologia del Gaslini e direttore di PRINTO.
Questo traguardo costituisce un ulteriore riconoscimento per la scuola del professor Martini (presso il quale si sono formati sia Ruperto sia de Benedetti, e dell'ospedale Gaslini, recentemente riconosciuto dall'EULAR (Europea League Against Rheumatology) centro di eccellenza per la reumatologia pediatrica, l'unico in Europa.
«A partire dagli anni '90 - ci dice il Dott. Fabrizio de Benedetti- si è iniziato a studiare il ruolo dell'interleukina-6 nell'eziopatogenesi di queste forme di artrite. La scuola italiana del professor Martini è stata all'avanguardia in questo senso. Quando è entrato in terapia, per le forme dell'adulto, il tocilizumab, farmaco anti IL-6, abbiamo capito che poteva essere impiegato anche nelle forme pediatriche e dopo i primi studi esplorativi, il nostro centro ha coordinato questo grande trial che ha dimostrato un'efficacia nel 70-80% dei pazienti, una percentuale elevatissima e fino ad oggi impossibile da raggiungere. Inoltre, grazie al farmaco si è potuto ridurre in modo sensibile l'uso del cortisone, limitandone gli effetti indesiderati».
"I risultati di questo studio costituiscono un perfetto esempio del valore della ricerca traslazionale -prosegue De Benedetti- per risolvere un problema clinico al letto del bambino, il medico si rivolge alla ricerca di laboratorio per fornire una risposta e formulare un'ipotesi; il medico stesso poi torna al letto del bambino per valutare la efficacia della soluzione".
«Lo studio condotto con canakinumab -afferma il Dott. Nicolino Ruperto- ci ha fornito due dati chiave. Nel 60-70% dei pazienti si ottiene la malattia inattiva, cioè non si può ancora parlare di vera e propri guarigione ma si ha la scomparsa dei sintomi, principalmente artrite e febbre. Inoltre, il 50% dei pazienti ha sospeso la terapia con cortisonici. Inoltre, anche se il dato deve ancora essere confermato, la terapia con canakinumab sembra far ripartire la crescita staturale. I dati preliminari sono stati presentati all'ultimo congresso dell'ACR.»
«Da nessun farmaco sia passati, quasi di colpo ad averne due. Alcuni bambini rispondono bene a un farmaco, altri all'altro. Avere una seconda chance è quindi molto importante» conclude lo specialista genovese.
Dal punto di vista normativo, tocilizumab ha già ottenuto l'indicazione dall'Ema e può essere prescritto solo da centri appositamente autorizzati vista la complessità (e il costo) della terapia. Canakinumab è in corso di registrazione, e per ora, al di fuori delle sperimentazioni non può essere prescritto. Quest'ultimo, una volta approvato, avrà il vantaggio della via di somministrazione sottocutanea, mentre tocilizumab si somministra per endovena., Anche per tocilizumab è in fase avanzata di studio la vis sottocutanea, quindi tra un paio di anni i die farmaci saranno del tutto sovrapponibili dal punto di vista regolatorio.
Conclude il dottor De Benedetti "E' evidente che l'efficacia mostrata da questi nuovi trattamenti avrà un impatto straordinario sul futuro di questi bambini".
Tutto risolto allora? Non ancora. Se il 70% circa dei pazienti risponde a uno dei due farmaci, bisogna cercare di fare qualche cosa per il restante 30%. Bisogna capire chi risponde meglio al blocco dell'IL-1 e chi a quello dell'IL-6. Per ora non ci sono ancora dei biomarkers efficaci e predittivi della risposta clinica. Però, bastano poche settimane per capire se il paziente risponde a uno dei due farmaci e se manca la risposta si potrà passare all'altro.
Inoltre, ci sono tanti pazienti che stanno bene grazie alle nuove cure e quindi bisogna capire se e quando è possibile sospendere il trattamento farmacologico dopo una remissione prolungata. Si sta pur sempre parlando di anticorpi monoclonali da somministrare a pazienti di età molto giovane. Il problema di cui ci si preoccupa di più sono le infezioni severe. Anche se va detto che negli studi sono stati classificati come infezione severa anche delle semplici varicelle e quindi niente di particolarmente preoccupante. Non c'è stato nessun caso di Tbc, ad esempio. Poi ci sono stati casi di neutropenia.
In conclusione, anche se rimangono ancora alcuni quesiti aperti, per questi bambini si apre la possibilità di una nuova era e infatti l'editoriale del NEJM ha come titolo proprio "A New Era in the Treatment of Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis".
Artrite idiopatica giovanile a esordio sistemico
L'AIG sistemica è la forma più grave di artrite cronica in età pediatrica; nella maggior parte dei bambini esordisce tra i 2 e i 6 anni di età. E' caratterizzata da febbre elevata quotidiana, eruzioni cutanee e dolori articolari che costringono il bambino a letto. Nella metà dei casi i sintomi e, in particolare, l'artrite possono durare anni, anche fino all'età adulta. Maggiore è la durata nel tempo della malattia, maggiori sono le deformità articolari che impediscono progressivamente ai bambini di correre o di giocare e possono poi determinare handicap funzionale grave fino a rendere necessario il ricorso alla sedia a rotelle.
Questi bambini, per fortuna, non sono molti. L'AIG, che identifica più forme di artrite giovanile, colpisce i bambino si 1000, mentre la forma a esordio sistemico rappresenta circa il 10% di questi casi, ovvero 1: 10.000. In Italia si calcola che siano circa 300 a soffrire della forma più severa della malattia.
La maggiore conoscenza dei processi infiammatori alla base dell'artrite idiopatica giovanile sistemica ha aperto le porte a trattamenti più efficaci per questa malattia difficile da curare. Fino ad oggi per questi bambini la sola cura era il cortisone, gravato da tutto il corteo di effetti indesiderati che si riscontrano nell'adulto e in più comporta un rallentamento della crescita.
Studio con tocilizumab
Tocilizumab è il primo anticorpo monoclonale umanizzato in grado di inibire il recettore dell'interleuchina-6 (IL-6). Tocilizumab è stato approvato in Europa per il trattamento dell'artrite idiopatica giovanile sistemica (AIGs) attiva in pazienti di età uguale o superiore ai 2 anni che non abbiano risposto adeguatamente a precedente terapia con farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) e corticosteroidi sistemici. per il trattamento di artrite idiopatica giovanile sistemica. Anche in Usa il farmaco è approvato per questa condizione.
Lo studio condotto su tocilizumab pubblicato sul NEJM, è stato condotto in 42 centri di reumatologia pediatrica di 17 paesi di 4 continenti e ha arruolato 112 pazienti di età media pari a 10 anni che soffrivano della malattia da almeno 5 anni. La maggior parte dei pazienti arruolati era già stata pretrattata con farmaci antireumatici modificanti la malattia o con biologici.
I soggetti arruolati sono stati trattati con tocilizumab endovena ogni due settimane alla dose da 12 mg/kg per bambini con un peso corporeo inferiore ai 30 kg e alla dose da 8 mg/kg per i bambini con peso superiore ai 30 kg. Lo studio aveva una fase in doppio cieco della durata dio 12 settimane, dopodichè tuti i bambini passavano al trattamento con il farmaco attivo. Lo studio aveva delle regole di "escape" che tutelavano al massimo i pazienti del braccio in placebo.
Oltre all'ACR30, una percentuale significativamente superiore di bambini trattati con il farmaco ha raggiunto l'ACR70 e 90, rispetto ai controlli (ACR70: 71% vs 8%, P<0,001 e ACR90: 37% vs 5%, P<0,001).
Nella fase di estensione "open label" dello studio, il 59% dei pazienti trattati con tocilizumab ha raggiunto l'ACR90, senza presentare febbre dopo 1 anno di terapia.
Dopo 12 mesi, il 48% dei partecipanti trattati con tocilizumab non presentava articolazione colpite dalla malattia nella forma attiva, il 28% presentava la malattia clinicamente inattiva e circa la metà dei pazienti ha potuto interrompere la terapia con steroidi.
I dati a due anni, presentati all'ultimo congresso ACR hanno confermato quelli a 1 anno.
Il tasso di infezione era di 3,4 per paziente/anno con tocilizumab e di 2,9 per paziente/anno con placebo. Dei pazienti trattati con tocilizumab, 19 hanno sviluppato neutropenia che si è risolta successivamente dopo l'interruzione del farmaco. Due pazienti hanno sviluppato anormalità della funzione epatica e tre soggetti hanno sviluppato la sindrome da attivazione macrofagica. Durante lo studio i sono verificati tre decessi e altre tre si sono verificati dopo lo studio a causa di ipertensione polmonare, attivazione macrofagica e sepsi da streptococco.
Studio con canakinumab
Canakinumab è un anticorpo monoclonale interamente umano che inibisce l'IL-1 beta. Attualmente, il farmaco è indicato per il trattamento delle Sindromi Periodiche Associate a Criopirina (CAPS) in adulti, adolescenti e bambini a partire dai 4 anni di età con peso corporeo superiore a 15 kg.Il farmaco ha dato prove di efficacia nell'artrite idiopatica giovanile, ma non è al momento approvato per il trattamento di questa malattia.
Canakinumab è stato valutato in due studi condotti in pazienti con artrite idiopatica giovanile sistemica. Il primo ha incluso 84 pazienti che presentavano la malattia da due anni.
Nello studio le risposte ACR 30 ottenute al giorno 15 dopo una singola dose da 4 mg/kg di canakinumab sono state mantenute fino al giorno 29 (P<0,001).
Il secondo studio sul farmaco era diviso in due fasi, la prima aveva arruolato 117 pazienti trattati "open label" con canakinunab somministrato una volta al mese per un periodo da 3 a 8 mesi. La seconda fase dello studio ha randomizzato i pazienti che avevano ottenuto una risposta ACR30 a ricevere canakinumab o placebo.
Dopo la prima fase dello studio, il 73% dei pazienti ha raggiunto l'ACR50 e nel 31% dei soggetti la malattia era nella forma inattiva.
Nella seconda parte dello studio non sono state osservate riacutizzazioni della malattia nel 74% dei pazienti trattati con il farmaco, ma si sono verificate nel 25% dei controlli (HR 0,36 P=0,003).
La malattia era nella forma inattiva nel 62% dei pazienti trattati con il farmaco e nel 34% dei controlli.
In media, la dose di glucorticoidi è stata ridotta da 0,34 a 0,05 mg/kg/die e il 33% dei pazienti ha interrotto questa terapia.
Nei due studi, l'evento avverso più frequente era la sindrome da attivazione macrofagica verificatasi in 7 casi, di questi, due sono deceduti.
Canakinumab è un anticorpo monoclonale completamente umano anti-interleuchina 1 beta (IL-1 beta) umana delle IgG1 isotipo κ. Canakinumab si lega con alta affinità in modo specifico all'IL-1 beta umana e neutralizza l'attività biologica dell'IL-1 beta umana mediante il blocco delle sue interazioni con i recettori IL-1, prevenendo pertanto l'attivazione del gene induttore dell'IL-1 beta e la produzione dei mediatori infiammatori.
Studio dei farmaci pediatrici
Lo studio dei farmaci per i pazienti pediatrici ha ricevuto in Europa un enorme impulso con una nuova legislazione entrata in vigore il 26 Gennaio 2007. L'obiettivo del Regolamento Pediatrico è quello di migliorare la salute dei bambini in Europa senza sottoporre questa delicata categoria di pazienti a studi clinici non necessari e senza ritardare l'autorizzazione dei medicinali per gli adulti. La legislazione, in estrema sintesi, impone lo studio in pediatria dei farmaci che potrebbero trovare indicazione pediatrica. Come incentivo per le aziende, una volta che i risultati degli studi clinici in pediatria, anche se negativi, sono inclusi nelle informazioni del prodotto, il brevetto del farmaco può essere esteso per 6 mesi. L'Fda si comporta in maniera sostanzialmente analoga.
De Benedetti F, et al "Randomized trial of tocilizumab in systemic juvenile idiopathic arthritis" N Engl J Med 2012; 367: 2385-2395.
Ruperto N, et al "Two randomized trials of canakinumab in systemic juvenile idiopathic arthritis" N Engl J Med 2012; 367: 2396-2406.
Sandborg C, Mellins E "A new era in the treatment of systemic juvenile idiopathic arthritis" N Engl J Med 2012; 367: 2439-2440
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