Malattie reumatiche
Il trattamento con tofacitinib, per oltre 48 mesi, è sicuro ed efficace in pazienti con artrite reumatoide attiva da moderata a grave. E’ quanto emerge dai risultati di uno studio pubblicato sulla rivista The Journal of Rheumatology.
L'artrite reumatoide (AR) è una malattia cronica e invalidante; è una malattia autoimmune associata a infiammazione articolare e danni con declino funzionale e accelerata mortalità.
Tofacitinib ha un meccanismo d’azione innovativo. Si tratta di un inibitore delle Janus chinasi (JAK), una famiglia di tirosin chinasi che trasducono segnali mediati da citochine attraverso la via metabolica JAK-STAT. Il compito finale delle JAK è quello di fosforilare i fattori di trascrizione STAT che dal citosol migrano nel nucleo cellulare. A questo punto avviene l’interazione con sequenze specifiche di DNA, dando il via all'espressione di batterie di geni specifici, che a loro volta daranno origine a delle risposte biologiche in funzione del contesto cellulare o tissutale. Esempi di ormoni che attivano le JAK attraverso i recettori delle Jak chinasi sono l'angiotensina II, la bradichinina, le endorfine e la colecistochinina
Tale molecola è sviluppata dalla multinazionale Pfizer ed è stata approvata dall’Fda nel novembre 2012. In Europa è stata però bocciata dal Chmp nel luglio 2013, in quanto il suo profilo di sicurezza non convinceva gli esperti soprattutto per quanto concerne l’insorgenza delle infezioni.
La sicurezza e l’efficacia di tale farmaco sono stati studiati in un programma di studi clinici di fase II e III, ma in generale, farmaci con meccanismi d’azione innovativi verso patologie croniche come l’artrite reumatoide richiedo studi molto lunghi per meglio definire il rapporto rischio-beneficio nel tempo.
Per tale motivo i dati raccolti in questo lavoro derivano da due studi in aperto (NCT00413699, NCT00661661) che hanno coinvolto i pazienti che avevano partecipato agli studi di fase I, II e III sul tofacitinib; si è trattato quindi di una estensione di questi studi clinici randomizzati. I dati di sicurezza derivano da oltre 60 mesi di osservazione, mentre quelli di efficacia sono riportati fino al mese 48.
I pazienti sono stati trattati con tofacitinib 5 o 10 mg due volte al giorno.
Gli endpoint primari erano gli eventi avversi (AE) e dati di sicurezza del laboratorio. Gli endpoint secondari comprendevano i tassi di risposta dell'American College of Rheumatology (ACR) e valutazioni attraverso il Disease Activity Score (28 articolazioni) (DAS28 ) collegato alla velocità di sedimentazione eritrocitaria (VES) e l’Health Assessment Questionnaire-Disability Index (HAQ -DI).
DAS28 è una versione modificata del DAS originale, e cioè una misura quantitativa dell'attività di malattia utilizzato per monitorare il trattamento dell’artrite reumatoide. DAS28, che sta per "punteggio di attività della malattia," è calcolato utilizzando una formula che include il numero di articolazioni dolenti e gonfie (28 giunti al massimo). DAS28 è utile non solo per valutare pazienti nella pratica clinica, ma anche negli studi clinici.
Ci sono diverse versioni di DAS, ma tutti misurano il carico di malattia con la salute globale del paziente (autovalutazione del paziente), il numero di articolazioni gonfie e dolenti (fino a 28), e la VES (velocità di eritrosedimentazione) o la CRP (proteina C-reattiva). In questo studio è stato tenuto conto soprattutto della VES.
HAQ –DI è il gold standard tra gli indici di misura della funzionalità nell’AR.
Nel complesso, sono stati trattati 4102 pazienti; la media (massima) durata del trattamento è stata di 531 (1844) giorni. I pazienti sono stati trattati prima con un terapia di fondo a base di farmaci DMARD (che modificano l’andamento della malattia) e poi con la molecola in studio (n=2742; 66.8%) oppure il restante 33.2% dei pazienti (n=1.360) ha ricevuto tofacitinib come monoterapia; il 20.8% dei pazienti ha interrotto il trattamento oltre i 60 mesi.
Per quanto concerne gli effetti avversi, le classi più frequentemente riportate dipendenti dal trattamento, per classe sistemica organica (SOC) sono state: infezioni e infestazioni (n=2083; 50.8%), disturbi gastrointestinali (n=968; 23.6% tra cui diarrea, nausea e gastrite), e disturbi muscolo-scheletrici e del tessuto connettivo (n=960; 23.4%).
La più comune infezione è stata la rinofaringite (12.7%) e le infezione del tratto respiratorio superiore (10.5%).
Si sono verificati anche 11 casi di perforazione intestinale ma 10 in soggetti che avevano avuto una terapia di background con metotressato e in 6 con steroidi. Effetti collaterali severi sono stati segnalati nel 15.4% dei pazienti con un tasso di incidenza dell'esposizione stimata di 11.1 eventi/100 pazienti per anno. Infezioni gravi sono state riportate nel 4-5% dei pazienti, con un tasso di incidenza dell'esposizione stimata di 3.1 eventi per 100 pazienti per anno (95% CI: 2.66-3-55).
Gli effetti collaterali sono stati di intensità più severa nei pazienti trattati con la dose di 10 mg rispetto alla 5 mg. I valori medi per le variabili di laboratorio erano stabili nel tempo e coerenti con quelli derivanti dagli studi di fase II e III. L’efficacia persistente è stata dimostrata fino al mese 48, misurata dal tasso di risposta ACR (ACR20/50/70) DAS28 - ESR e HAQ -DI.
Variazioni delle variabili di laboratorio sono stati generalmente coerenti con le osservazioni fatte negli studi di fase II e III. Valori medi complessivi per la sicurezza si sono generalmente stabilizzati nel corso del tempo.
Sicurezza ed efficacia sono stati simili per i pazienti trattati con tofacitinib in monoterapia o con background di farmaci antireumatici che modificano l’andamento della malattia.
Per quanto riguarda gli endpoint di efficacia, tofacitinib somministrato come monoterapia o in combinazione con background di DMARD ha prodotto miglioramenti sostenuti su 48 mesi (lungo periodo di trattamento). L'efficacia raggiunta in fase II e III era persistente e si rifletteva nella riduzione clinicamente significativi nei segni e sintomi di RA, misurato con gli indici ACR20/50/70, DAS28-ESR, e miglioramenti nella fisica funzione, come misurato dall’ HAQ-DI.
Tofacitinib ha, quindi, dimostrato di essere sicuro e efficace per un periodo di oltre 48 mesi in pazienti con artrite reumatoide da moderata a grave. Gli studi su tale molecola nel lungo periodo sono ancora in corso e i loro risultati continueranno ad essere aggiornato e segnalati.
Emilia Vaccaro
Wollenhaupt J et al. Safety and Efficacy of Tofacitinib, an Oral Janus Kinase Inhibitor, for the Treatment of Rheumatoid Arthritis in Open-label, Longterm Extension Studies. J Rheumatol 2014;41;837-852
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Tofacitinib, Inibitore delle Janus Chinasi, efficace e sicuro nell'artrite reumatoide
L'artrite reumatoide (AR) è una malattia cronica e invalidante; è una malattia autoimmune associata a infiammazione articolare e danni con declino funzionale e accelerata mortalità.
Tofacitinib ha un meccanismo d’azione innovativo. Si tratta di un inibitore delle Janus chinasi (JAK), una famiglia di tirosin chinasi che trasducono segnali mediati da citochine attraverso la via metabolica JAK-STAT. Il compito finale delle JAK è quello di fosforilare i fattori di trascrizione STAT che dal citosol migrano nel nucleo cellulare. A questo punto avviene l’interazione con sequenze specifiche di DNA, dando il via all'espressione di batterie di geni specifici, che a loro volta daranno origine a delle risposte biologiche in funzione del contesto cellulare o tissutale. Esempi di ormoni che attivano le JAK attraverso i recettori delle Jak chinasi sono l'angiotensina II, la bradichinina, le endorfine e la colecistochinina
Tale molecola è sviluppata dalla multinazionale Pfizer ed è stata approvata dall’Fda nel novembre 2012. In Europa è stata però bocciata dal Chmp nel luglio 2013, in quanto il suo profilo di sicurezza non convinceva gli esperti soprattutto per quanto concerne l’insorgenza delle infezioni.
La sicurezza e l’efficacia di tale farmaco sono stati studiati in un programma di studi clinici di fase II e III, ma in generale, farmaci con meccanismi d’azione innovativi verso patologie croniche come l’artrite reumatoide richiedo studi molto lunghi per meglio definire il rapporto rischio-beneficio nel tempo.
Per tale motivo i dati raccolti in questo lavoro derivano da due studi in aperto (NCT00413699, NCT00661661) che hanno coinvolto i pazienti che avevano partecipato agli studi di fase I, II e III sul tofacitinib; si è trattato quindi di una estensione di questi studi clinici randomizzati. I dati di sicurezza derivano da oltre 60 mesi di osservazione, mentre quelli di efficacia sono riportati fino al mese 48.
I pazienti sono stati trattati con tofacitinib 5 o 10 mg due volte al giorno.
Gli endpoint primari erano gli eventi avversi (AE) e dati di sicurezza del laboratorio. Gli endpoint secondari comprendevano i tassi di risposta dell'American College of Rheumatology (ACR) e valutazioni attraverso il Disease Activity Score (28 articolazioni) (DAS28 ) collegato alla velocità di sedimentazione eritrocitaria (VES) e l’Health Assessment Questionnaire-Disability Index (HAQ -DI).
DAS28 è una versione modificata del DAS originale, e cioè una misura quantitativa dell'attività di malattia utilizzato per monitorare il trattamento dell’artrite reumatoide. DAS28, che sta per "punteggio di attività della malattia," è calcolato utilizzando una formula che include il numero di articolazioni dolenti e gonfie (28 giunti al massimo). DAS28 è utile non solo per valutare pazienti nella pratica clinica, ma anche negli studi clinici.
Ci sono diverse versioni di DAS, ma tutti misurano il carico di malattia con la salute globale del paziente (autovalutazione del paziente), il numero di articolazioni gonfie e dolenti (fino a 28), e la VES (velocità di eritrosedimentazione) o la CRP (proteina C-reattiva). In questo studio è stato tenuto conto soprattutto della VES.
HAQ –DI è il gold standard tra gli indici di misura della funzionalità nell’AR.
Nel complesso, sono stati trattati 4102 pazienti; la media (massima) durata del trattamento è stata di 531 (1844) giorni. I pazienti sono stati trattati prima con un terapia di fondo a base di farmaci DMARD (che modificano l’andamento della malattia) e poi con la molecola in studio (n=2742; 66.8%) oppure il restante 33.2% dei pazienti (n=1.360) ha ricevuto tofacitinib come monoterapia; il 20.8% dei pazienti ha interrotto il trattamento oltre i 60 mesi.
Per quanto concerne gli effetti avversi, le classi più frequentemente riportate dipendenti dal trattamento, per classe sistemica organica (SOC) sono state: infezioni e infestazioni (n=2083; 50.8%), disturbi gastrointestinali (n=968; 23.6% tra cui diarrea, nausea e gastrite), e disturbi muscolo-scheletrici e del tessuto connettivo (n=960; 23.4%).
La più comune infezione è stata la rinofaringite (12.7%) e le infezione del tratto respiratorio superiore (10.5%).
Si sono verificati anche 11 casi di perforazione intestinale ma 10 in soggetti che avevano avuto una terapia di background con metotressato e in 6 con steroidi. Effetti collaterali severi sono stati segnalati nel 15.4% dei pazienti con un tasso di incidenza dell'esposizione stimata di 11.1 eventi/100 pazienti per anno. Infezioni gravi sono state riportate nel 4-5% dei pazienti, con un tasso di incidenza dell'esposizione stimata di 3.1 eventi per 100 pazienti per anno (95% CI: 2.66-3-55).
Gli effetti collaterali sono stati di intensità più severa nei pazienti trattati con la dose di 10 mg rispetto alla 5 mg. I valori medi per le variabili di laboratorio erano stabili nel tempo e coerenti con quelli derivanti dagli studi di fase II e III. L’efficacia persistente è stata dimostrata fino al mese 48, misurata dal tasso di risposta ACR (ACR20/50/70) DAS28 - ESR e HAQ -DI.
Variazioni delle variabili di laboratorio sono stati generalmente coerenti con le osservazioni fatte negli studi di fase II e III. Valori medi complessivi per la sicurezza si sono generalmente stabilizzati nel corso del tempo.
Sicurezza ed efficacia sono stati simili per i pazienti trattati con tofacitinib in monoterapia o con background di farmaci antireumatici che modificano l’andamento della malattia.
Per quanto riguarda gli endpoint di efficacia, tofacitinib somministrato come monoterapia o in combinazione con background di DMARD ha prodotto miglioramenti sostenuti su 48 mesi (lungo periodo di trattamento). L'efficacia raggiunta in fase II e III era persistente e si rifletteva nella riduzione clinicamente significativi nei segni e sintomi di RA, misurato con gli indici ACR20/50/70, DAS28-ESR, e miglioramenti nella fisica funzione, come misurato dall’ HAQ-DI.
Tofacitinib ha, quindi, dimostrato di essere sicuro e efficace per un periodo di oltre 48 mesi in pazienti con artrite reumatoide da moderata a grave. Gli studi su tale molecola nel lungo periodo sono ancora in corso e i loro risultati continueranno ad essere aggiornato e segnalati.
Emilia Vaccaro
Wollenhaupt J et al. Safety and Efficacy of Tofacitinib, an Oral Janus Kinase Inhibitor, for the Treatment of Rheumatoid Arthritis in Open-label, Longterm Extension Studies. J Rheumatol 2014;41;837-852
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