Terapia
Tofacitinib rappresenta un'opzione di trattamento efficace per l'artrite reumatoide sia in pazienti precedentemente trattati con DMARD biologici che in quelli naive al trattamento con questi farmaci.
Queste le conclusioni di uno studio pubblicato online ahead-of-print sulla rivista Annals of Rheumatic Diseases, che ha rianalizzato in combinazione i dati disponibili relativi al programma di sviluppo clinico del farmaco (nove trial).
L'efficacia di tofacitinib è nota da tempo, dal momento che questo farmaco ha ricevuto l'approvazione dalla FDA sin nel 2012 al trattamento, negli USA, di soggetti adulti con AR di entità moderata severa che non rispondono del tutto o rispondono in modo non adeguato o sono intolleranti al metotressato (MTX). Al momento invece, il farmaco non è ancora disponibile in Europa in ragione di alcune riserve dell'ente regolatorio europeo (EMA) relative alla sicurezza d'impiego.
In letteratura si stanno moltiplicando le evidenze secondo le quali un intervento terapeutico precoce e aggressivo avrebbe un impatto positivo sulla risposta clinica alla terapia in pazienti affetti da AR. “Sia un ritardo dell'inizio del trattamento che l'esposizione pregressa ad un DMARD sono stati associati ad una riduzione della risposta clinica alla terapia – ricordano gli autori nell'introduzione al lavoro”.
“Nonostante vi siano pochi dati provenienti da trial clinici randomizzati e controllati sull'efficacia del trattamento in pazienti naive ai DMARDb vs pazienti con risposta inadeguata a questi farmaci – continuano gli autori – alcuni studi sui DMARDb hanno mostrato genera una riduzione della risposta clinica quando si ricorre ad un DMARDb a seguito di una risposta inadeguata ad almeno un altro farmaco appartenente a questo gruppo”.
Di qui la necessità di verificare efficacia e tollerabilità di nuove opzioni terapeutiche per l'AR in popolazioni di pazienti con durata di malattia ed esposizione pregressa ad altri trattamenti, come accade nella pratica clinica.
Tofacitinib, sviluppato da Pfizer, è un inibitore delle Janus chinasi (JAK), una famiglia di tirosin chinasi che trasducono segnali mediati da citochine attraverso la via metabolica JAK-STAT. Il compito finale delle JAK è quello di fosforilare i fattori di trascrizione STAT che dal citosol migrano nel nucleo cellulare. Lì, una volta interagito con sequenze specifiche di DNA, danno il via all'espressione di batterie di geni specifici, che a loro volta daranno origine a delle risposte biologiche in funzione dal contesto cellulare o tissutale.
I trial clinici che hanno portato all'approvazione di tofacitinib includevano pazienti con AR naive o con risposta inadeguata all terapia con uno o più DMARDb.
Il nuovo studio recentemente pubblicato riporta i dati di efficacia e sicurezza di tofacitinib ai dosaggi di 5 e 10 mg bis/die vs. placebo in popolazioni di pazienti naive ai DMARDb o con risposta inadeguata ai DMARDb provenienti dalla combinazione dei dati disponibili relativi al programma di sviluppo clinico del farmaco (nove trial).
Lo studio, che prevedeva tanto la valutazione degli endpoint di efficacia dei due dosaggi del farmaco che quella dei tassi di incidenza di eventi avversi (AE), ha analizzato i dati relativi a 2.812 pazienti naive ai DMARDb e a 705 pazienti con risposta non adeguata ai DMARDb.
Nello specifico, 1.071 pazienti naive ai DMARDb sono stati trattati con tofacitinib 5 mg bis die, 1.090 con tofacitinib 10 mg bis die e 651 con placebo.
Considerando invece, i pazienti che non rispondevano in modo adeguato ai DMARDb, 259 pazienti sono stati trattati con tofacitinib al dosaggio minore, 253 al dosaggio maggiore e 193 con placebo.
Le caratteristiche demografiche di base erano generalmente sovrapponibili tra i gruppi sopra menzionati.
Il pooling dei dati provenienti da 9 trial clinici previsti nel programma di sviluppo clinico del farmaco ha documentato, a 3 mesi e nei pazienti naive ai DMARDb, un punteggio CDAI (Clinical Disease Activity Index) Nei pazienti con risposta inadeguata ai DMARDb, l'outcome sopra menzionato è stato raggiunto, invece, dal 14,4% dei pazienti appartenenti al gruppo placebo, dal 29,5% di pazienti trattati con tofacitinib 5 mg bis die e dal 35.9% dei pazienti trattati con il dosaggio maggiore del farmaco.
In analisi che hanno messo a confronto l'efficacia di tofacitinib vs placebo indipendentemente dall'esposizione pregressa a farmaci biologici, gli outcomes sono stati raggiunti dal trattamento attivo in percentuali significative di pazienti trattati.
Infatti, rispetto al placebo, un numero significativamente superiore di pazienti in trattamento con tofacitinib 5 mg ha raggiunto le risposte ACR50 e ACR70. In particolare, tra i pazienti naive ai DMARDb, il 32,7% ha raggiunto la risposta ACR50 e il 12,9% la risposta ACR70. Nei pazienti con risposta inadeguata ai DMARDb, le risposte ACR50 e ACR70 sono state raggiunte dal 24,4% e dal 9,7% di pazienti, rispettivamente.
Trend analoghi sono stati documentati relativamente al punteggio DAS28 e all'indice HAQ relativo alla disabilità in pazienti trattati con tofacitinib 5 mg vs placebo (p<0,05).
Per quanto riguarda la safety, i tassi di incidenza di eventi avversi (AE) sono stati numericamente più elevati nei pazienti sottoposti a trattamento attivo vs placebo, anche se non statisticamente significativi.
Sospensioni del trattamento a causa di AR sono state documentate nel 10,1% dei pazienti trattati con placebo e nel 9,1% e nel 9,6% dei pazienti naive ai DMARDb che erano trattati con tofacitinib ai due dosaggi testati. Quanto ai pazienti con risposta non adeguata ai DMARDb sono stati pari, rispettivamente, al 18,9%, 14,8% e 15%.
AE seri di herpes zoster non sono stati documentati in nessuno dei pazienti appartenenti al gruppo placebo (indipendentemente dall'esposizione o meno a DMARDb). Al contrario, casi di herpes zoster sono stati rilevati in una percentuale dello 0,3% ad entrambi i dosaggi di tofacitinib nel gruppo di pazienti naive ai DMARDb e in ragione dello 0,6% al dosaggio inferiore di tofacitinib nel gruppo di pazienti non responder ai DMARDb.
Non solo: i pazienti in trattamento concomitante con glucocorticoidi mostravano tassi più elevati di AE seri, herpes zoster e infezioni gravi, come riportato in studi precedenti.
Nel commentare i risultati, gli autori dello studio sottolineano come il loro sia stato il primo studio ad aver analizzato efficacia e sicurezza di un trattamento approvato per l'AR in popolazione naive ai DMARDb o con risposta inadeguata a questi farmaci mediante combinazione dei dati provenienti da un corposo programma di sviluppo clinico (9 trial registrativi).
Nonostante l'esistenza di un limite metodologico intrinseco dello studio (la combinazione di dati provenienti da trial con disegno diverso e popolazioni eterogenee di pazienti), nel complesso, per l'ampiezza del campione di pazienti considerato, i risultati confermano l'efficacia e la sicurezza di tofacitinib nel ridurre segni e sintomi di AR sia in pazienti naive al trattamento con DMARDb, anche se, dal punto di vista numerico, un numero maggiore di pazienti naive ai DMARDb ha risposto al trattamento testato.
Bibliografia
Charles-Schoeman C, et al "Efficacy and safety of tofacitinib following inadequate response to conventional synthetic or biological disease-modifying antirheumatic drugs" Ann Rheum Dis 2015.
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Tofacitinib efficace sia utilizzato prima che dopo DMARD biologici in pazienti con artrite reumatoide
Queste le conclusioni di uno studio pubblicato online ahead-of-print sulla rivista Annals of Rheumatic Diseases, che ha rianalizzato in combinazione i dati disponibili relativi al programma di sviluppo clinico del farmaco (nove trial).
L'efficacia di tofacitinib è nota da tempo, dal momento che questo farmaco ha ricevuto l'approvazione dalla FDA sin nel 2012 al trattamento, negli USA, di soggetti adulti con AR di entità moderata severa che non rispondono del tutto o rispondono in modo non adeguato o sono intolleranti al metotressato (MTX). Al momento invece, il farmaco non è ancora disponibile in Europa in ragione di alcune riserve dell'ente regolatorio europeo (EMA) relative alla sicurezza d'impiego.
In letteratura si stanno moltiplicando le evidenze secondo le quali un intervento terapeutico precoce e aggressivo avrebbe un impatto positivo sulla risposta clinica alla terapia in pazienti affetti da AR. “Sia un ritardo dell'inizio del trattamento che l'esposizione pregressa ad un DMARD sono stati associati ad una riduzione della risposta clinica alla terapia – ricordano gli autori nell'introduzione al lavoro”.
“Nonostante vi siano pochi dati provenienti da trial clinici randomizzati e controllati sull'efficacia del trattamento in pazienti naive ai DMARDb vs pazienti con risposta inadeguata a questi farmaci – continuano gli autori – alcuni studi sui DMARDb hanno mostrato genera una riduzione della risposta clinica quando si ricorre ad un DMARDb a seguito di una risposta inadeguata ad almeno un altro farmaco appartenente a questo gruppo”.
Di qui la necessità di verificare efficacia e tollerabilità di nuove opzioni terapeutiche per l'AR in popolazioni di pazienti con durata di malattia ed esposizione pregressa ad altri trattamenti, come accade nella pratica clinica.
Tofacitinib, sviluppato da Pfizer, è un inibitore delle Janus chinasi (JAK), una famiglia di tirosin chinasi che trasducono segnali mediati da citochine attraverso la via metabolica JAK-STAT. Il compito finale delle JAK è quello di fosforilare i fattori di trascrizione STAT che dal citosol migrano nel nucleo cellulare. Lì, una volta interagito con sequenze specifiche di DNA, danno il via all'espressione di batterie di geni specifici, che a loro volta daranno origine a delle risposte biologiche in funzione dal contesto cellulare o tissutale.
I trial clinici che hanno portato all'approvazione di tofacitinib includevano pazienti con AR naive o con risposta inadeguata all terapia con uno o più DMARDb.
Il nuovo studio recentemente pubblicato riporta i dati di efficacia e sicurezza di tofacitinib ai dosaggi di 5 e 10 mg bis/die vs. placebo in popolazioni di pazienti naive ai DMARDb o con risposta inadeguata ai DMARDb provenienti dalla combinazione dei dati disponibili relativi al programma di sviluppo clinico del farmaco (nove trial).
Lo studio, che prevedeva tanto la valutazione degli endpoint di efficacia dei due dosaggi del farmaco che quella dei tassi di incidenza di eventi avversi (AE), ha analizzato i dati relativi a 2.812 pazienti naive ai DMARDb e a 705 pazienti con risposta non adeguata ai DMARDb.
Nello specifico, 1.071 pazienti naive ai DMARDb sono stati trattati con tofacitinib 5 mg bis die, 1.090 con tofacitinib 10 mg bis die e 651 con placebo.
Considerando invece, i pazienti che non rispondevano in modo adeguato ai DMARDb, 259 pazienti sono stati trattati con tofacitinib al dosaggio minore, 253 al dosaggio maggiore e 193 con placebo.
Le caratteristiche demografiche di base erano generalmente sovrapponibili tra i gruppi sopra menzionati.
Il pooling dei dati provenienti da 9 trial clinici previsti nel programma di sviluppo clinico del farmaco ha documentato, a 3 mesi e nei pazienti naive ai DMARDb, un punteggio CDAI (Clinical Disease Activity Index) Nei pazienti con risposta inadeguata ai DMARDb, l'outcome sopra menzionato è stato raggiunto, invece, dal 14,4% dei pazienti appartenenti al gruppo placebo, dal 29,5% di pazienti trattati con tofacitinib 5 mg bis die e dal 35.9% dei pazienti trattati con il dosaggio maggiore del farmaco.
In analisi che hanno messo a confronto l'efficacia di tofacitinib vs placebo indipendentemente dall'esposizione pregressa a farmaci biologici, gli outcomes sono stati raggiunti dal trattamento attivo in percentuali significative di pazienti trattati.
Infatti, rispetto al placebo, un numero significativamente superiore di pazienti in trattamento con tofacitinib 5 mg ha raggiunto le risposte ACR50 e ACR70. In particolare, tra i pazienti naive ai DMARDb, il 32,7% ha raggiunto la risposta ACR50 e il 12,9% la risposta ACR70. Nei pazienti con risposta inadeguata ai DMARDb, le risposte ACR50 e ACR70 sono state raggiunte dal 24,4% e dal 9,7% di pazienti, rispettivamente.
Trend analoghi sono stati documentati relativamente al punteggio DAS28 e all'indice HAQ relativo alla disabilità in pazienti trattati con tofacitinib 5 mg vs placebo (p<0,05).
Per quanto riguarda la safety, i tassi di incidenza di eventi avversi (AE) sono stati numericamente più elevati nei pazienti sottoposti a trattamento attivo vs placebo, anche se non statisticamente significativi.
Sospensioni del trattamento a causa di AR sono state documentate nel 10,1% dei pazienti trattati con placebo e nel 9,1% e nel 9,6% dei pazienti naive ai DMARDb che erano trattati con tofacitinib ai due dosaggi testati. Quanto ai pazienti con risposta non adeguata ai DMARDb sono stati pari, rispettivamente, al 18,9%, 14,8% e 15%.
AE seri di herpes zoster non sono stati documentati in nessuno dei pazienti appartenenti al gruppo placebo (indipendentemente dall'esposizione o meno a DMARDb). Al contrario, casi di herpes zoster sono stati rilevati in una percentuale dello 0,3% ad entrambi i dosaggi di tofacitinib nel gruppo di pazienti naive ai DMARDb e in ragione dello 0,6% al dosaggio inferiore di tofacitinib nel gruppo di pazienti non responder ai DMARDb.
Non solo: i pazienti in trattamento concomitante con glucocorticoidi mostravano tassi più elevati di AE seri, herpes zoster e infezioni gravi, come riportato in studi precedenti.
Nel commentare i risultati, gli autori dello studio sottolineano come il loro sia stato il primo studio ad aver analizzato efficacia e sicurezza di un trattamento approvato per l'AR in popolazione naive ai DMARDb o con risposta inadeguata a questi farmaci mediante combinazione dei dati provenienti da un corposo programma di sviluppo clinico (9 trial registrativi).
Nonostante l'esistenza di un limite metodologico intrinseco dello studio (la combinazione di dati provenienti da trial con disegno diverso e popolazioni eterogenee di pazienti), nel complesso, per l'ampiezza del campione di pazienti considerato, i risultati confermano l'efficacia e la sicurezza di tofacitinib nel ridurre segni e sintomi di AR sia in pazienti naive al trattamento con DMARDb, anche se, dal punto di vista numerico, un numero maggiore di pazienti naive ai DMARDb ha risposto al trattamento testato.
Bibliografia
Charles-Schoeman C, et al "Efficacy and safety of tofacitinib following inadequate response to conventional synthetic or biological disease-modifying antirheumatic drugs" Ann Rheum Dis 2015.
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