Malattie reumatiche
Presentati al 12° congresso EULAR, a Londra, i risultati positivi di due studi che hanno visto protagonista il nuovo anti-JAK orale tofacitinib nel trattamento dell'artrite reumatoide (AR): lo studio ORAL Sync (A3921046) e lo studio A3921109.
Nel primo, un trial pivotal di fase III su pazienti con AR che non avevano risposto adeguatamente ai DMARD, l'inibitore, aggiunto alla terapia di base, si è dimostrato superiore al placebo nel ridurre i segni e i sintomi della malattia a 6 mesi, parametri valutati con l'indice ACR20, e nel migliorare la funzionalità fisica a 3 mesi (misurata tramite l'indice HAQ DI), dando risultati soddisfacenti anche nella remissione della malattia, definita come un DAS28-4 (ESR) <2,6, a 6 mesi.
Il secondo studio ha valutato efficacia e sicurezza di atorvastatina rispetto al placebo nella riduzione del colesterolo LDL in pazienti con AR attiva di grado moderato-severo, in trattamento con tofacitinib.
ORAL Sync è un trial di fase III durato un anno che ha coinvolto 792 pazienti con AR attiva di grado moderato-severo che non avevano risposto adeguatamente a un DMARD tradizionale o a un biologico. I partecipanti sono stati trattati con 5 o 10 mg per os due volte al giorno (BID) o placebo, in aggiunta ai DMARD tradizionali, tra cui metotrexate (MTX). Dopo 3 mesi di terapia, i pazienti non responder del gruppo placebo venivano trasferiti nel gruppo tofactinib 5 o 10 mg BID. Dopo 6 mesi, anche i pazienti rimanenti del gruppo placebo sono passati alla terapia con tofacitinib.
Dopo 6 mesi di trattamento, il 52,7% dei 315 pazienti trattati con la dose più bassa di farmaco e il 58,3% dei 318 trattati con quella più alta hanno raggiunto l'ACR20, e quindi ottenuto un miglioramento clinico dei sintomi, contro il 31,2% dei 159 controlli (P < 0,0001).
Inoltre, il numero dei pazienti che hanno raggiunto un DAS28 < 2,6, e quindi la remissione clinica, sono stati più numerosi nei due gruppi in trattamento attivo che non nel gruppo di controllo: 11% con 5 mg (p = 0,001) e il 14,8% con 10 mg (p < 0,0001) contro il 2,7% con placebo.
Infine, lo studio ha centrato anche il terzo endpoint primario, dimostrando la superiorità di tofacitinib rispetto al placebo nel migliorare la funzionalità fisica dopo 3 mesi. I pazienti in trattamento con il farmaco sperimentale hanno mostrato una riduzione di 0,46 punti del punteggio HAQ-DI (a indicare una riduzione della disabilità) se assegnati al braccio 5 mg e una di 0,56 se assegnati al braccio 10 mg contro un calo di soli 0,21 punti nel gruppo placebo (P < 0,0001).
Una volta che tutti i pazienti sono passati al trattamento con tofacitinib, quelli trattati prima con placebo hanno raggiunto risposte simili a quelli assegnati fin dall'inizio al farmaco sperimentale e in tutti i miglioramenti si sono mantenuti fino ai 12 mesi.
Ma il farmaco si è distinto anche per la sua rapidità d'azione. Le differenze rispetto al placebo, infatti, si sono rese evidenti già dalla seconda settimana di terapia.
"Tofacitinib riduce i segni e sintomi della malattia molto velocemente" ha affermato il primo autore dello studio, Joel M. Kremer, reumatologo dell'Albany Medical College e del Center for Rheumatology di Albany, nello stato di New York. "Ci auguriamo che dopo un attenta valutazione del rapporto rischi/beneficio, questo agente possa fornire un'ulteriore e valida opzione terapeutica per i pazienti che non hanno mostrato una risposta adeguata a trattamenti precedenti".
Il presidente dell'EULAR, Paul Emery, dell'Università di Leeds, ha detto che se il farmaco dovesse ottenere il lasciapassare delle agenzie regolatorie, la sua adozione dipenderebbe dal contesto ambientale e dal prezzo. "I risultati sono abbastanza impressionanti, per cui il fattore più importante di successo sarà il costo del prodotto" ha commentato Emery.
Anche sul versante sicurezza, dall'EULAR sono venuti segnali confortanti. Nel mese di aprile, le azioni di Pfizer, l'azienda che ha sviluppato il farmaco, avevano subito una scossa dopo l'annuncio di quattro decessi avvenuti proprio durante questo studio. Nelle analisi di safety a 12 mesi, un comitato di valutazione indipendente ha assolto il farmaco dalla responsabilità dei decessi per cause cardiovascolari. Gli esperti hanno ipotizzato che solo una delle morti potesse essere correlata a un'infezione conseguente al trattamento, ma i parenti del pazienti hanno rifiutato l'autopsia, rendendo così difficile la determinazione dell'esatta causa del decesso. Quattro casi di infezioni opportunistiche - due di tubercolosi, uno di polmonite e uno di herpes - sono stati invece ritenuti legati al farmaco.
Nel complesso, l'incidenza degli eventi avversi e degli eventi avversi seri a 3 mesi è risultata modesta nei tre bracci di trattamento e non è aumentata in seguito. Nei primi 6 mesi, tuttavia, i casi di interruzione dello studio per ragioni di sicurezza e tollerabilità sono stati superiori nei gruppi in trattamento attivo che non nei controlli (4,2 e 4,7% contro 1,9%).
Nei pazienti trattati con tofacitinib si sono osservati effetti dose-dipendenti di riduzione della conta dei neutrofili e di aumento dei valori medi di colesterolo totale, LDL e HDL. La maggior parte dei casi di neutropenia sono stati lievi e nessuno potenzialmente fatale. La variazioni di questi parametri si sono manifestate nei primi 3 mesi e poi si sono stabilizzate. Inoltre, si sono osservati anche aumenti delle transaminasi e lievi aumenti della creatinina sierica.
Lo studio A3921109 è invece un trial di fase II della durata di 12 settimane che ha coinvolto 111 pazienti. Dopo un trattamento con tofacitinib 10 mg BID in aperto per 6 settimane, 50 partecipanti sono stati randomizzati al trattamento con atorvastatina 10 mg once daily e 47 al placebo in doppio cieco, in aggiunta a tofacitinib 10 mg BID in aperto per 6 settimane. L'endpoint primario era la variazione percentuale del colesterolo LDL rispetto al basale (cioè la settimana 6) alla fine dello studio (settimana 12)
Nei pazienti in terapia con tofacitinib, l'aggiunta di atorvastatina 10 mg ha portato a una riduzione significativa del colesterolo LDL, pari al 5,8%, mentre quella del placebo si è associata a un aumento significativo, pari al 5,8%, a 12 settimane.
Il livello dell'LDL è aumentato in entrambi i gruppi dopo 6 settimane di trattamento con tofacitinib e poi, dopo la randomizzazione, nel gruppo atorvastatina, si è ridotto tornando ai livelli pre-trattamento con tofacitinib. Un pattern simile si è osservato per i livelli di apolipoproteina B, trigliceridi e colesterolo totale, mentre i livelli di colesterolo HDL e apolipoproteina A-1 sono saliti fino alla fine dello studio.
Il profilo di sicurezza del farmaco in questo studio è risultato simile a quello già osservato in trial precedenti e non si sono osservate differenze significative tra i due gruppi nell'incidenza di eventi avversi, i più comuni dei quali sono stati i disturbi gastrointestinali e le infezioni. Durante lo studio s sono registrati tre eventi avversi gravi - un caso di polmonite, uno di aggravamento dell'artrite all'anca destra e uno di polmonite batterica -, nessuno nel gruppo trattato con la statina.
Meccanismo di azione di tofacitinib
A differenza delle attuali terapie per l'AR, dirette a target extracellulari come le citochine coinvolte nell'infiammazione, tofacitinib ha un nuovo meccanismo d'azione rivolto ai segnali intracellulari coinvolti nel complesso network delle citochine infiammatorie.
Il farmaco è infatti un inibitore delle Janus chinasi (JAK), una famiglia di tirosin chinasi che trasducono segnali mediati da citochine attraverso la via metabolica JAK-STAT. Il compito finale delle JAK è quello di fosforilare i fattori di trascrizione STAT che dal citosol migrano nel nucleo cellulare. Lì, una volta interagito con sequenze specifiche di DNA, danno il via all'espressione di batterie di geni specifici, che a loro volta daranno origine a delle risposte biolgiche dipendentemente dal contensto cellulare o tissutale.
Esempi di ormoni che attivano le JAK attraverso i recettori delle Jak chinasi sono l'angiotensina II, la bradichinina, le endorfine e la colecistochinina.
Il farmaco si somministra per via orale e non per endovena o sottocute come le attuali terapie biologiche per la cura dell'AR e quindi sta generando molte aspettative da parte dei medici e dei pazienti.
Pfizer sta sviluppando tofacitinib in uno dei più ampi programmi clinici di questo tipo, coinvolgendo oltre 4.000 pazienti con AR. Il piano di studi clinici di fase III denominato ORAL include sei studi che vengpo condotti in oltre 350 centri situati in 35 paesi.
Tofacitinib è studiato anche nella psoriasi, nelle malattie infiammatorie intestinali (morbo di Crohn, colite ulcerosa) e nel trapianto di organi. Tofacitinib per uso topico è in studio per la psoriasi e nella sindrome dell'occhio secco.
Referenze bibliografiche
J. Kremer, et al. Tofacitinib (CP-690,550), an oral JAK inhibitor, in combination with traditional DMARDS: Phase 3 study in patients with active rheumatoid arthritis with inadequate response to DMARDS. Ann Rheum Dis 2011;70(Suppl3):170
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I. McInnes Phase 2 study of the effects of open-label tofacitinib (cp-690,550) and double-blind atorvastatin on lipids in patients with active rheumatoid arthritis Ann Rheum Dis 2011;70(Suppl3)
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Tofacitinib, conferme di efficacia e sicurezza nell'AR
Nel primo, un trial pivotal di fase III su pazienti con AR che non avevano risposto adeguatamente ai DMARD, l'inibitore, aggiunto alla terapia di base, si è dimostrato superiore al placebo nel ridurre i segni e i sintomi della malattia a 6 mesi, parametri valutati con l'indice ACR20, e nel migliorare la funzionalità fisica a 3 mesi (misurata tramite l'indice HAQ DI), dando risultati soddisfacenti anche nella remissione della malattia, definita come un DAS28-4 (ESR) <2,6, a 6 mesi.
Il secondo studio ha valutato efficacia e sicurezza di atorvastatina rispetto al placebo nella riduzione del colesterolo LDL in pazienti con AR attiva di grado moderato-severo, in trattamento con tofacitinib.
ORAL Sync è un trial di fase III durato un anno che ha coinvolto 792 pazienti con AR attiva di grado moderato-severo che non avevano risposto adeguatamente a un DMARD tradizionale o a un biologico. I partecipanti sono stati trattati con 5 o 10 mg per os due volte al giorno (BID) o placebo, in aggiunta ai DMARD tradizionali, tra cui metotrexate (MTX). Dopo 3 mesi di terapia, i pazienti non responder del gruppo placebo venivano trasferiti nel gruppo tofactinib 5 o 10 mg BID. Dopo 6 mesi, anche i pazienti rimanenti del gruppo placebo sono passati alla terapia con tofacitinib.
Dopo 6 mesi di trattamento, il 52,7% dei 315 pazienti trattati con la dose più bassa di farmaco e il 58,3% dei 318 trattati con quella più alta hanno raggiunto l'ACR20, e quindi ottenuto un miglioramento clinico dei sintomi, contro il 31,2% dei 159 controlli (P < 0,0001).
Inoltre, il numero dei pazienti che hanno raggiunto un DAS28 < 2,6, e quindi la remissione clinica, sono stati più numerosi nei due gruppi in trattamento attivo che non nel gruppo di controllo: 11% con 5 mg (p = 0,001) e il 14,8% con 10 mg (p < 0,0001) contro il 2,7% con placebo.
Infine, lo studio ha centrato anche il terzo endpoint primario, dimostrando la superiorità di tofacitinib rispetto al placebo nel migliorare la funzionalità fisica dopo 3 mesi. I pazienti in trattamento con il farmaco sperimentale hanno mostrato una riduzione di 0,46 punti del punteggio HAQ-DI (a indicare una riduzione della disabilità) se assegnati al braccio 5 mg e una di 0,56 se assegnati al braccio 10 mg contro un calo di soli 0,21 punti nel gruppo placebo (P < 0,0001).
Una volta che tutti i pazienti sono passati al trattamento con tofacitinib, quelli trattati prima con placebo hanno raggiunto risposte simili a quelli assegnati fin dall'inizio al farmaco sperimentale e in tutti i miglioramenti si sono mantenuti fino ai 12 mesi.
Ma il farmaco si è distinto anche per la sua rapidità d'azione. Le differenze rispetto al placebo, infatti, si sono rese evidenti già dalla seconda settimana di terapia.
"Tofacitinib riduce i segni e sintomi della malattia molto velocemente" ha affermato il primo autore dello studio, Joel M. Kremer, reumatologo dell'Albany Medical College e del Center for Rheumatology di Albany, nello stato di New York. "Ci auguriamo che dopo un attenta valutazione del rapporto rischi/beneficio, questo agente possa fornire un'ulteriore e valida opzione terapeutica per i pazienti che non hanno mostrato una risposta adeguata a trattamenti precedenti".
Il presidente dell'EULAR, Paul Emery, dell'Università di Leeds, ha detto che se il farmaco dovesse ottenere il lasciapassare delle agenzie regolatorie, la sua adozione dipenderebbe dal contesto ambientale e dal prezzo. "I risultati sono abbastanza impressionanti, per cui il fattore più importante di successo sarà il costo del prodotto" ha commentato Emery.
Anche sul versante sicurezza, dall'EULAR sono venuti segnali confortanti. Nel mese di aprile, le azioni di Pfizer, l'azienda che ha sviluppato il farmaco, avevano subito una scossa dopo l'annuncio di quattro decessi avvenuti proprio durante questo studio. Nelle analisi di safety a 12 mesi, un comitato di valutazione indipendente ha assolto il farmaco dalla responsabilità dei decessi per cause cardiovascolari. Gli esperti hanno ipotizzato che solo una delle morti potesse essere correlata a un'infezione conseguente al trattamento, ma i parenti del pazienti hanno rifiutato l'autopsia, rendendo così difficile la determinazione dell'esatta causa del decesso. Quattro casi di infezioni opportunistiche - due di tubercolosi, uno di polmonite e uno di herpes - sono stati invece ritenuti legati al farmaco.
Nel complesso, l'incidenza degli eventi avversi e degli eventi avversi seri a 3 mesi è risultata modesta nei tre bracci di trattamento e non è aumentata in seguito. Nei primi 6 mesi, tuttavia, i casi di interruzione dello studio per ragioni di sicurezza e tollerabilità sono stati superiori nei gruppi in trattamento attivo che non nei controlli (4,2 e 4,7% contro 1,9%).
Nei pazienti trattati con tofacitinib si sono osservati effetti dose-dipendenti di riduzione della conta dei neutrofili e di aumento dei valori medi di colesterolo totale, LDL e HDL. La maggior parte dei casi di neutropenia sono stati lievi e nessuno potenzialmente fatale. La variazioni di questi parametri si sono manifestate nei primi 3 mesi e poi si sono stabilizzate. Inoltre, si sono osservati anche aumenti delle transaminasi e lievi aumenti della creatinina sierica.
Lo studio A3921109 è invece un trial di fase II della durata di 12 settimane che ha coinvolto 111 pazienti. Dopo un trattamento con tofacitinib 10 mg BID in aperto per 6 settimane, 50 partecipanti sono stati randomizzati al trattamento con atorvastatina 10 mg once daily e 47 al placebo in doppio cieco, in aggiunta a tofacitinib 10 mg BID in aperto per 6 settimane. L'endpoint primario era la variazione percentuale del colesterolo LDL rispetto al basale (cioè la settimana 6) alla fine dello studio (settimana 12)
Nei pazienti in terapia con tofacitinib, l'aggiunta di atorvastatina 10 mg ha portato a una riduzione significativa del colesterolo LDL, pari al 5,8%, mentre quella del placebo si è associata a un aumento significativo, pari al 5,8%, a 12 settimane.
Il livello dell'LDL è aumentato in entrambi i gruppi dopo 6 settimane di trattamento con tofacitinib e poi, dopo la randomizzazione, nel gruppo atorvastatina, si è ridotto tornando ai livelli pre-trattamento con tofacitinib. Un pattern simile si è osservato per i livelli di apolipoproteina B, trigliceridi e colesterolo totale, mentre i livelli di colesterolo HDL e apolipoproteina A-1 sono saliti fino alla fine dello studio.
Il profilo di sicurezza del farmaco in questo studio è risultato simile a quello già osservato in trial precedenti e non si sono osservate differenze significative tra i due gruppi nell'incidenza di eventi avversi, i più comuni dei quali sono stati i disturbi gastrointestinali e le infezioni. Durante lo studio s sono registrati tre eventi avversi gravi - un caso di polmonite, uno di aggravamento dell'artrite all'anca destra e uno di polmonite batterica -, nessuno nel gruppo trattato con la statina.
Meccanismo di azione di tofacitinib
A differenza delle attuali terapie per l'AR, dirette a target extracellulari come le citochine coinvolte nell'infiammazione, tofacitinib ha un nuovo meccanismo d'azione rivolto ai segnali intracellulari coinvolti nel complesso network delle citochine infiammatorie.
Il farmaco è infatti un inibitore delle Janus chinasi (JAK), una famiglia di tirosin chinasi che trasducono segnali mediati da citochine attraverso la via metabolica JAK-STAT. Il compito finale delle JAK è quello di fosforilare i fattori di trascrizione STAT che dal citosol migrano nel nucleo cellulare. Lì, una volta interagito con sequenze specifiche di DNA, danno il via all'espressione di batterie di geni specifici, che a loro volta daranno origine a delle risposte biolgiche dipendentemente dal contensto cellulare o tissutale.
Esempi di ormoni che attivano le JAK attraverso i recettori delle Jak chinasi sono l'angiotensina II, la bradichinina, le endorfine e la colecistochinina.
Il farmaco si somministra per via orale e non per endovena o sottocute come le attuali terapie biologiche per la cura dell'AR e quindi sta generando molte aspettative da parte dei medici e dei pazienti.
Pfizer sta sviluppando tofacitinib in uno dei più ampi programmi clinici di questo tipo, coinvolgendo oltre 4.000 pazienti con AR. Il piano di studi clinici di fase III denominato ORAL include sei studi che vengpo condotti in oltre 350 centri situati in 35 paesi.
Tofacitinib è studiato anche nella psoriasi, nelle malattie infiammatorie intestinali (morbo di Crohn, colite ulcerosa) e nel trapianto di organi. Tofacitinib per uso topico è in studio per la psoriasi e nella sindrome dell'occhio secco.
Referenze bibliografiche
J. Kremer, et al. Tofacitinib (CP-690,550), an oral JAK inhibitor, in combination with traditional DMARDS: Phase 3 study in patients with active rheumatoid arthritis with inadequate response to DMARDS. Ann Rheum Dis 2011;70(Suppl3):170
leggi
I. McInnes Phase 2 study of the effects of open-label tofacitinib (cp-690,550) and double-blind atorvastatin on lipids in patients with active rheumatoid arthritis Ann Rheum Dis 2011;70(Suppl3)
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