Terapia
L'aggiunta di tocilizumab al metotressato (MTX) in pazienti affetti da artrite reumatoide (AR) con risposta insufficiente a quest'ultimo determina una soppressione più rapida dell'infiammazione rispetto alla monoterapia con il farmaco biologico.
Questo il verdetto del trial SURPRISE, uno studio giapponese di recente pubblicazione online ahead-of-print sulla rivista Annals of the Rheumatic Diseases.
Tocilizumab (TCZ) è il primo anticorpo monoclonale umanizzato antagonista del recettore dell'interleuchina-6 (IL-6) approvato per l'uso in combinazione con metotressato o in monoterapia, per il trattamento dell’AR da moderata a grave in pazienti adulti che hanno avuto una risposta inadeguata o sono intolleranti ad una precedente terapia con uno o più DMARD o antagonisti del fattore di necrosi tumorale (TNF).
Mentre numerosi studi hanno documentato outcome migliori nell'AR per i pazienti con risposta insufficiente a MTX se questi sono trattati successivamente con un farmaco anti-TNF in aggiunta al DMARD convenzionale anziché con il solo farmaco biologico, la superiorità della terapia basata sulla combinazione di un farmaco anti-IL-6 con MTX rispetto alla monoterapia con il farmaco biologico non è ancora stata chiaramente dimostrata.
Lo studio ACT-RAY, condotto con TCZ, infatti, non è stato in grado di mostrare l'esistenza di una superiorità clinica rilevante della terapia di combinazione TCZ+MTX rispetto alla monoterapia con TCZ, pur documentando l'esistenza di una differenza modesta a favore della terapia di combinazione nel raggiungimento dell'outcome “ridotta attività di malattia” a 24 settimane e nel sopprimere la progressione radiografica ad un anno.
Su questi presupposti è stato concepito lo studio SURPRISE, uno studio della durata di 2 anni avente lo scopo di valutare gli outcome legati all'AR in una popolazione di 223 pazienti con attività di malattia moderata-elevata, nonostante il trattamento con MTX, e randomizzati a trattamento mensile con TCZ 8 mg/kg da solo o in aggiunta a MTX.
Endpoint primario dello studio era rappresentato dal tasso di remissione di malattia, definito in base al punteggio DAS28 a 24 settimane. Tra gli obiettivi secondari del trial, invece, vi erano la valutazione di altri indici clinici di efficacia e di outcome radiologici, valutati con il sistema mTSS (the van der Heijde-modified total Sharp scoring system), nonché la safety dei trattamenti.
Va ricordato, tuttavia, che lo studio in questione non ha raggiunto il numero specificato nel protocollo necessario per dimostrare la non-inferiorità statistica di un trattamento sull'altro (133 pazienti per ciascun braccio di trattamento).
Considerando l'endpoint primario, i risultati a 24 settimane hanno documentato il raggiungimento dell'obiettivo “remissione” in base al punteggio DAS28 in una proporzione maggiore di pazienti in trattamento con la terapia di combinazione vs la monoterapia con TCZ (69,6% vs 55%; p<0,05).
Passando, invece, agli endpoint secondari, i tassi di remissione di malattia ad un anno sono risultati paragonabili nei due gruppi (72,2% vs 70,3%).
L'outcome della remissione strutturale ad un anno (definito da una variazione del punteggio totale Sharp pari o inferiore a 0,5 rispetto al basale) è stati raggiunto da 63 pazienti in ciascun gruppo (p=0,92), mentre una progressione radiografica di malattia clinicamente rilevante (definita da una variazione del punteggio totale Sharp uguale o superiore a 3 è stata osservata nel 7% dei pazienti sottoposti a terapia di combinazione rispetto al 15% dei pazienti in monoterapia con TCZ (p=0,07).
Inoltre, la variazione media del punteggio Sharp tra i pazienti con progressione radiografica clinicamente rilevante è stata maggiore nel gruppo sottoposto a trattamento monoterapico con il farmaco biologico rispetto al trattamento di combinazione. Tale differenza, tuttavia, non è risultata statisticamente significativa (9 vs 5/anno; p=0,04).
I ricercatori hanno voluto anche indagare sull'esistenza di una relazione potenziale tra i tassi di remissione a 24 settimane e il successivo innesco del processo di progressione radiografica clinicamente rilevante.
A tal scopo, hanno diviso i pazienti in 4 gruppi: 1) pazienti in remissione alla 24esima settimana e ad un anno; 2) pazienti in remissione alla 24esima settimana ma non ad un anno; 3) pazienti non in remissione alla 24esima settimana ma in remissione ad un anno; 4) pazienti mai in remissione.
In questo modo, hanno scoperto che il numero più basso di pazienti con progressione radiografica clinicamente rilevante era individuabile nel gruppo in remissione sia a 24 settimane che ad un anno. Tale numero era significativamente differente sia rispetto al numero di pazienti individuabile nel gruppo in remissione solo ad un anno (5,9% vs 18,8%; p=0.02) che rispetto al numero di pazienti individuabile nel gruppo mai in remissione (5,9% vs. 25,8%; p=0,001).
Inoltre, il gruppo che era in remissione solo alla 24esima settimana includeva un numero sovrapponibile di pazienti con progressione radiografica clinicamente rilevante a quello del gruppo in remissione alla 24esima settimana e ad un anno, a suggerire come la mancata remissione alla 24esima settimana contribuisca in modo sostanziale alla rapida progressione radiografica di malattia.
Quanto ai livelli di proteina reattiva C (CRP), marker di infiammazione, questi sono risultati più elevati ad un anno nel gruppo sottoposto a monoterapia con TCZ rispetto al gruppo sottoposto a terapia di combinazione (1,27 mg/dL vs 0,37 mg/dL, P=0,03). Tale differenza è risultata statisticamente significativa solo nel corso delle prime 24 settimane di trattamento e non durante le 28 settimane successive, a suggerire come la ridotta progressione radiografica di malattia documentata nel gruppo sottoposto a terapia di combinazione sia da attribuire all'entità della soppressione dell'infiammazione raggiunta nelle prime 24 settimane dello studio.
Sul fronte della safety, è stato documentato più di un evento avverso (AE) in un numero maggiore di pazienti sottoposti a terapia di combinazione (60% vs 45%; p=0,02), anche se il numero di AE seri è risultato simile (13,9% vs. 8,1%; p=0,20).
Affezioni del tratto gastrointestinale, infezioni e malattie a carico del fegato sono risultati essere gli AE di più frequente riscontro.
A tal riguardo, gli autori dello studio hanno affermato che il tasso più elevato di malattie epatiche documentato nel gruppo sottoposto a terapia di combinazione suffraga osservazioni precedenti in letteratura provenienti da altri studi e suggerisce come “...la combinazione TCZ+MTX potrebbe avere un effetto sinergico sul fegato, anche se il regime posologico impiegato nel trial è stato ben tollerato”.
In conclusione, in pazienti affetti da AR e risposta insufficiente a MTX, l'aggiunta di TCZ a MTX è in grado di sopprimere l'infiammazione più efficacemente della monoterapia con TCZ, determinando un beneficio clinico superiore e la prevenzione dei processi di distruzione articolare.
Bibliografia
Kaneko Y, et al "Comparison of adding tocilizumab to methotrexate with switching to tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis with inadequate response to methotrexate: 52-week results from a prospective, randomized, controlled study (SURPRISE study)" Ann Rheum Dis 2015; DOI: 10.1136/annrheumdis-2015-208426.
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Tocilizumab nell'artrite reumatoide: meglio da solo o in combinazione con metotressato?
Questo il verdetto del trial SURPRISE, uno studio giapponese di recente pubblicazione online ahead-of-print sulla rivista Annals of the Rheumatic Diseases.
Tocilizumab (TCZ) è il primo anticorpo monoclonale umanizzato antagonista del recettore dell'interleuchina-6 (IL-6) approvato per l'uso in combinazione con metotressato o in monoterapia, per il trattamento dell’AR da moderata a grave in pazienti adulti che hanno avuto una risposta inadeguata o sono intolleranti ad una precedente terapia con uno o più DMARD o antagonisti del fattore di necrosi tumorale (TNF).
Mentre numerosi studi hanno documentato outcome migliori nell'AR per i pazienti con risposta insufficiente a MTX se questi sono trattati successivamente con un farmaco anti-TNF in aggiunta al DMARD convenzionale anziché con il solo farmaco biologico, la superiorità della terapia basata sulla combinazione di un farmaco anti-IL-6 con MTX rispetto alla monoterapia con il farmaco biologico non è ancora stata chiaramente dimostrata.
Lo studio ACT-RAY, condotto con TCZ, infatti, non è stato in grado di mostrare l'esistenza di una superiorità clinica rilevante della terapia di combinazione TCZ+MTX rispetto alla monoterapia con TCZ, pur documentando l'esistenza di una differenza modesta a favore della terapia di combinazione nel raggiungimento dell'outcome “ridotta attività di malattia” a 24 settimane e nel sopprimere la progressione radiografica ad un anno.
Su questi presupposti è stato concepito lo studio SURPRISE, uno studio della durata di 2 anni avente lo scopo di valutare gli outcome legati all'AR in una popolazione di 223 pazienti con attività di malattia moderata-elevata, nonostante il trattamento con MTX, e randomizzati a trattamento mensile con TCZ 8 mg/kg da solo o in aggiunta a MTX.
Endpoint primario dello studio era rappresentato dal tasso di remissione di malattia, definito in base al punteggio DAS28 a 24 settimane. Tra gli obiettivi secondari del trial, invece, vi erano la valutazione di altri indici clinici di efficacia e di outcome radiologici, valutati con il sistema mTSS (the van der Heijde-modified total Sharp scoring system), nonché la safety dei trattamenti.
Va ricordato, tuttavia, che lo studio in questione non ha raggiunto il numero specificato nel protocollo necessario per dimostrare la non-inferiorità statistica di un trattamento sull'altro (133 pazienti per ciascun braccio di trattamento).
Considerando l'endpoint primario, i risultati a 24 settimane hanno documentato il raggiungimento dell'obiettivo “remissione” in base al punteggio DAS28 in una proporzione maggiore di pazienti in trattamento con la terapia di combinazione vs la monoterapia con TCZ (69,6% vs 55%; p<0,05).
Passando, invece, agli endpoint secondari, i tassi di remissione di malattia ad un anno sono risultati paragonabili nei due gruppi (72,2% vs 70,3%).
L'outcome della remissione strutturale ad un anno (definito da una variazione del punteggio totale Sharp pari o inferiore a 0,5 rispetto al basale) è stati raggiunto da 63 pazienti in ciascun gruppo (p=0,92), mentre una progressione radiografica di malattia clinicamente rilevante (definita da una variazione del punteggio totale Sharp uguale o superiore a 3 è stata osservata nel 7% dei pazienti sottoposti a terapia di combinazione rispetto al 15% dei pazienti in monoterapia con TCZ (p=0,07).
Inoltre, la variazione media del punteggio Sharp tra i pazienti con progressione radiografica clinicamente rilevante è stata maggiore nel gruppo sottoposto a trattamento monoterapico con il farmaco biologico rispetto al trattamento di combinazione. Tale differenza, tuttavia, non è risultata statisticamente significativa (9 vs 5/anno; p=0,04).
I ricercatori hanno voluto anche indagare sull'esistenza di una relazione potenziale tra i tassi di remissione a 24 settimane e il successivo innesco del processo di progressione radiografica clinicamente rilevante.
A tal scopo, hanno diviso i pazienti in 4 gruppi: 1) pazienti in remissione alla 24esima settimana e ad un anno; 2) pazienti in remissione alla 24esima settimana ma non ad un anno; 3) pazienti non in remissione alla 24esima settimana ma in remissione ad un anno; 4) pazienti mai in remissione.
In questo modo, hanno scoperto che il numero più basso di pazienti con progressione radiografica clinicamente rilevante era individuabile nel gruppo in remissione sia a 24 settimane che ad un anno. Tale numero era significativamente differente sia rispetto al numero di pazienti individuabile nel gruppo in remissione solo ad un anno (5,9% vs 18,8%; p=0.02) che rispetto al numero di pazienti individuabile nel gruppo mai in remissione (5,9% vs. 25,8%; p=0,001).
Inoltre, il gruppo che era in remissione solo alla 24esima settimana includeva un numero sovrapponibile di pazienti con progressione radiografica clinicamente rilevante a quello del gruppo in remissione alla 24esima settimana e ad un anno, a suggerire come la mancata remissione alla 24esima settimana contribuisca in modo sostanziale alla rapida progressione radiografica di malattia.
Quanto ai livelli di proteina reattiva C (CRP), marker di infiammazione, questi sono risultati più elevati ad un anno nel gruppo sottoposto a monoterapia con TCZ rispetto al gruppo sottoposto a terapia di combinazione (1,27 mg/dL vs 0,37 mg/dL, P=0,03). Tale differenza è risultata statisticamente significativa solo nel corso delle prime 24 settimane di trattamento e non durante le 28 settimane successive, a suggerire come la ridotta progressione radiografica di malattia documentata nel gruppo sottoposto a terapia di combinazione sia da attribuire all'entità della soppressione dell'infiammazione raggiunta nelle prime 24 settimane dello studio.
Sul fronte della safety, è stato documentato più di un evento avverso (AE) in un numero maggiore di pazienti sottoposti a terapia di combinazione (60% vs 45%; p=0,02), anche se il numero di AE seri è risultato simile (13,9% vs. 8,1%; p=0,20).
Affezioni del tratto gastrointestinale, infezioni e malattie a carico del fegato sono risultati essere gli AE di più frequente riscontro.
A tal riguardo, gli autori dello studio hanno affermato che il tasso più elevato di malattie epatiche documentato nel gruppo sottoposto a terapia di combinazione suffraga osservazioni precedenti in letteratura provenienti da altri studi e suggerisce come “...la combinazione TCZ+MTX potrebbe avere un effetto sinergico sul fegato, anche se il regime posologico impiegato nel trial è stato ben tollerato”.
In conclusione, in pazienti affetti da AR e risposta insufficiente a MTX, l'aggiunta di TCZ a MTX è in grado di sopprimere l'infiammazione più efficacemente della monoterapia con TCZ, determinando un beneficio clinico superiore e la prevenzione dei processi di distruzione articolare.
Bibliografia
Kaneko Y, et al "Comparison of adding tocilizumab to methotrexate with switching to tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis with inadequate response to methotrexate: 52-week results from a prospective, randomized, controlled study (SURPRISE study)" Ann Rheum Dis 2015; DOI: 10.1136/annrheumdis-2015-208426.
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