Terapia
l trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche è risultato associato a una migliore sopravvivenza a lungo termine tra i pazienti con sclerosi sistemica, anche se la mortalità precoce è risultata superiore rispetto a quella con ciclofosfamide nello studio ASTIS, uno studio multicentrico europeo appena pubblicato su Jama.
Dopo 4 anni di follow-up, l’incidenza dei decessi e dell’insufficienza d'organo grave è stata del 19% nel gruppo di pazienti che avevano subito il trapianto di cellule staminali contro 26% nel gruppo trattato con ciclofosfamide (RR 0,73; IC al 95% 0,4-1,3).
Tuttavia, durante il primo anno dopo il trapianto, l’incidenza di tali eventi è risultata rispettivamente del 16,5% contro 10,4% (RR 1,59; IC al 95% 0,7-4,4).
Dinesh Khanna, della University of Michigan di Ann Arbor, nell’editoriale di commento che firma assieme ad altri due autori, scrive che il trapianto di cellule staminali non è ancora pronto per entrare nella pratica clinica nel caso della sclerosi sistemica e che i pazienti dovranno essere scelti e seguiti con cura.
"I pazienti candidati per il trapianto dovrebbero essere arruolati in protocolli che mirino a: (1) individuare i biomarcatori di malattia che permettono di identificare i pazienti che potrebbero rispondere al trapianto e predittivi della ricaduta, (2) migliorare il regime di terapeutico e (3) fornire un attento follow-up per valutare l'outcome a lungo termine " scrivono Khanna e i due colleghi.
Tuttavia, sottolineano gli esperti, questo è "uno studio fondamentale”.
Studi precedenti hanno dimostrato che il trapianto autologo di staminali può offrire benefici ai pazienti con sclerosi sistemica sul piano della fibrosi e della funzionalità cutanea, oltre che, forse, sulle manifestazioni vascolari e polmonari, ma gli effetti sulla sopravvivenza non erano ancora stati ancora valutati.
Per colmare questa lacuna, gli autori dello studio, appartenenti all’EBMT/EULAR Scleroderma Study Group, hanno arruolato 156 pazienti provenienti da 29 centri tra il 2001 e il 2009 e li hanno sottoposti al trapianto di staminali o a 12 ciclli mensili di ciclofosfamide alla dose di 750 mg/m2.
Tutti i partecipanti avevano una sclerosi sistemica cutanea diffusa diagnosticata da non più di 4 anni, ma erano a rischio di progressione o mostravano già evidenze di un coinvolgimento degli organi interni.
L’età media era di 44 anni e la maggior parte del campione era formata da donne. La diagnosi risaliva in media a 1,4 anni prima e oltre l'85% dei partecipanti aveva un coinvolgimento polmonare all’inizio dello studio.
Nel complesso, nell’arco di un follow-up mediano di 5,8 anni, si sono verificati 19 decessi e tre insufficienze d’organo tra i pazienti del gruppo sottoposto al trapianto contro 23 decessi e otto insufficienze d’organo tra i pazienti trattati con ciclofosfamide.
Inizialmente, gli hazard ratio di decesso o insufficienza d'organo per il gruppo sottoposto al trapianto sono risultati elevati, cioè pari a 2,01 (IC al 95% 0,74-5,49) dopo 3 mesi e 1,35 (IC al 95% 0,62-2,96) dopo 6 mesi.
Tuttavia, dopo un anno l’HR era già sceso a 0,52 (IC al 95% 0,28-0,96; P = 0,04), dopo 2 anni a 0,35 (IC al 95% 0,16-0,74; P = 0,006) e successivamente a 0,34 (IC al 95% 0,16- 0,74; P = 0,006).
Sono stati osservati benefici nel gruppo sottoposto al trapianto anche su vari endpoint secondari, come il punteggio dell’Health Assessment Questionnaire Disability Index ( -0,58 contro -0,19; P = 0,02), la capacità vitale forzata (+6,3% contro -2,8% del teorico) e la capacità polmonare totale (+5,1% contro -1,3% del teorico; P = 0,02).
Tuttavia, la clearance della creatinina è risultata peggiore nel gruppo che aveva fatto il trapianto ( -12,1 ml/min contro -1,2 ml/min; P = 0,02), risultato, questo, che secondo gli autori potrebbe essere correlato a una nefrotossicità degli agenti utilizzati durante il condizionamento.
Inoltre, l’incidenza delle infezioni virali, tra cui quelle da citomegalovirus, herpes simplex, varicella zoster e virus di Epstein-Barr è stata del 27,8% nel gruppo sottoposto al trapianto contro 1,3% nel gruppo trattato con il chemioterapico (P < 0,001).
Otto decessi nel gruppo che aveva fatto il trapianto sono stati considerati correlati al trattamento contro nessuno nel gruppo ciclofosfamide (P = 0.007). Tra le cause dei decessi figurano il linfoma, l’insufficienza cardiaca, il virus di Epstein-Barr, la sindrome da distress respiratorio acuto e l’infarto del miocardio; sette degli otto pazienti deceduti erano fumatori o ex fumatori.
"È stato dimostrato che il fumo è associato a una maggiore gravità della sclerosi sistemica e che influenza l’outcome dopo il trapianto allogenico nelle neoplasie maligne, in parte per via di effetti sulla funzionalità polmonare prima del trapianto" spiegano gli autori.
In futuro, una preoccupazione fondamentale sarà quella di identificare i pazienti a maggior rischio di progressione "e trovare il giusto equilibrio tra i benefici a lungo termine e i rischi iniziali, compresa la mortalità correlata al trattamento di un trattamento intensivo come il trapianto autologo di staminali ematopoietiche rispetto a quella della terapia immunosoppressiva attualmente raccomandata" scrivono i ricercatori.
Nel loro editoriale, Khanna e gli altri due esperti suggeriscono che, fintanto che non saranno disponibili linee guida sull'uso del trapianto nella sclerosi sistemica, i potenziali candidati potrebbero comprendere i pazienti con malattia cutanea diffusa iniziale e un coinvolgimento lieve o moderato degli organi interni oppure i pazienti con malattia cutanea limitata e una progressione del coinvolgimento degli organi. Inoltre, potrebbero essere presi in considerazione anche i pazienti che peggiorano nonostante il trattamento con le terapie convenzionali, purché non siano attualmente fumatori.
Infine, concludono i tre editorialisti " occorre stabilire il rapporto costo-efficacia del trapianto e sviluppare modelli multidisciplinari di processo decisionale terapeutico abbinati a strumenti che permettano ai pazienti di prendere una decisione”.
J. van Laar, et al. Autologous hematopoietic stem cell transplantation vs intravenous pulse cyclophosphamide in diffuse cutaneous systemic sclerosis: a randomized clinical trial. JAMA 2014; 311: 2490-2498.
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Sclerosi sistemica, migliora la sopravvivenza con il trapianto di staminali
Dopo 4 anni di follow-up, l’incidenza dei decessi e dell’insufficienza d'organo grave è stata del 19% nel gruppo di pazienti che avevano subito il trapianto di cellule staminali contro 26% nel gruppo trattato con ciclofosfamide (RR 0,73; IC al 95% 0,4-1,3).
Tuttavia, durante il primo anno dopo il trapianto, l’incidenza di tali eventi è risultata rispettivamente del 16,5% contro 10,4% (RR 1,59; IC al 95% 0,7-4,4).
Dinesh Khanna, della University of Michigan di Ann Arbor, nell’editoriale di commento che firma assieme ad altri due autori, scrive che il trapianto di cellule staminali non è ancora pronto per entrare nella pratica clinica nel caso della sclerosi sistemica e che i pazienti dovranno essere scelti e seguiti con cura.
"I pazienti candidati per il trapianto dovrebbero essere arruolati in protocolli che mirino a: (1) individuare i biomarcatori di malattia che permettono di identificare i pazienti che potrebbero rispondere al trapianto e predittivi della ricaduta, (2) migliorare il regime di terapeutico e (3) fornire un attento follow-up per valutare l'outcome a lungo termine " scrivono Khanna e i due colleghi.
Tuttavia, sottolineano gli esperti, questo è "uno studio fondamentale”.
Studi precedenti hanno dimostrato che il trapianto autologo di staminali può offrire benefici ai pazienti con sclerosi sistemica sul piano della fibrosi e della funzionalità cutanea, oltre che, forse, sulle manifestazioni vascolari e polmonari, ma gli effetti sulla sopravvivenza non erano ancora stati ancora valutati.
Per colmare questa lacuna, gli autori dello studio, appartenenti all’EBMT/EULAR Scleroderma Study Group, hanno arruolato 156 pazienti provenienti da 29 centri tra il 2001 e il 2009 e li hanno sottoposti al trapianto di staminali o a 12 ciclli mensili di ciclofosfamide alla dose di 750 mg/m2.
Tutti i partecipanti avevano una sclerosi sistemica cutanea diffusa diagnosticata da non più di 4 anni, ma erano a rischio di progressione o mostravano già evidenze di un coinvolgimento degli organi interni.
L’età media era di 44 anni e la maggior parte del campione era formata da donne. La diagnosi risaliva in media a 1,4 anni prima e oltre l'85% dei partecipanti aveva un coinvolgimento polmonare all’inizio dello studio.
Nel complesso, nell’arco di un follow-up mediano di 5,8 anni, si sono verificati 19 decessi e tre insufficienze d’organo tra i pazienti del gruppo sottoposto al trapianto contro 23 decessi e otto insufficienze d’organo tra i pazienti trattati con ciclofosfamide.
Inizialmente, gli hazard ratio di decesso o insufficienza d'organo per il gruppo sottoposto al trapianto sono risultati elevati, cioè pari a 2,01 (IC al 95% 0,74-5,49) dopo 3 mesi e 1,35 (IC al 95% 0,62-2,96) dopo 6 mesi.
Tuttavia, dopo un anno l’HR era già sceso a 0,52 (IC al 95% 0,28-0,96; P = 0,04), dopo 2 anni a 0,35 (IC al 95% 0,16-0,74; P = 0,006) e successivamente a 0,34 (IC al 95% 0,16- 0,74; P = 0,006).
Sono stati osservati benefici nel gruppo sottoposto al trapianto anche su vari endpoint secondari, come il punteggio dell’Health Assessment Questionnaire Disability Index ( -0,58 contro -0,19; P = 0,02), la capacità vitale forzata (+6,3% contro -2,8% del teorico) e la capacità polmonare totale (+5,1% contro -1,3% del teorico; P = 0,02).
Tuttavia, la clearance della creatinina è risultata peggiore nel gruppo che aveva fatto il trapianto ( -12,1 ml/min contro -1,2 ml/min; P = 0,02), risultato, questo, che secondo gli autori potrebbe essere correlato a una nefrotossicità degli agenti utilizzati durante il condizionamento.
Inoltre, l’incidenza delle infezioni virali, tra cui quelle da citomegalovirus, herpes simplex, varicella zoster e virus di Epstein-Barr è stata del 27,8% nel gruppo sottoposto al trapianto contro 1,3% nel gruppo trattato con il chemioterapico (P < 0,001).
Otto decessi nel gruppo che aveva fatto il trapianto sono stati considerati correlati al trattamento contro nessuno nel gruppo ciclofosfamide (P = 0.007). Tra le cause dei decessi figurano il linfoma, l’insufficienza cardiaca, il virus di Epstein-Barr, la sindrome da distress respiratorio acuto e l’infarto del miocardio; sette degli otto pazienti deceduti erano fumatori o ex fumatori.
"È stato dimostrato che il fumo è associato a una maggiore gravità della sclerosi sistemica e che influenza l’outcome dopo il trapianto allogenico nelle neoplasie maligne, in parte per via di effetti sulla funzionalità polmonare prima del trapianto" spiegano gli autori.
In futuro, una preoccupazione fondamentale sarà quella di identificare i pazienti a maggior rischio di progressione "e trovare il giusto equilibrio tra i benefici a lungo termine e i rischi iniziali, compresa la mortalità correlata al trattamento di un trattamento intensivo come il trapianto autologo di staminali ematopoietiche rispetto a quella della terapia immunosoppressiva attualmente raccomandata" scrivono i ricercatori.
Nel loro editoriale, Khanna e gli altri due esperti suggeriscono che, fintanto che non saranno disponibili linee guida sull'uso del trapianto nella sclerosi sistemica, i potenziali candidati potrebbero comprendere i pazienti con malattia cutanea diffusa iniziale e un coinvolgimento lieve o moderato degli organi interni oppure i pazienti con malattia cutanea limitata e una progressione del coinvolgimento degli organi. Inoltre, potrebbero essere presi in considerazione anche i pazienti che peggiorano nonostante il trattamento con le terapie convenzionali, purché non siano attualmente fumatori.
Infine, concludono i tre editorialisti " occorre stabilire il rapporto costo-efficacia del trapianto e sviluppare modelli multidisciplinari di processo decisionale terapeutico abbinati a strumenti che permettano ai pazienti di prendere una decisione”.
J. van Laar, et al. Autologous hematopoietic stem cell transplantation vs intravenous pulse cyclophosphamide in diffuse cutaneous systemic sclerosis: a randomized clinical trial. JAMA 2014; 311: 2490-2498.
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