Malattie reumatiche
Nonostante la maggior parte delle cellule del nostro organismo abbia la medesima sequenza di DNA, l’attività di ciascun gene differisce da una cellula all’altra o da un tessuto all’altro. Non è un caso che il gene dell’insulina sia in una forma compatta e inattiva in tutti i tessuti, meno che nel pancreas - a livello delle cellule β - in cui si trova in una conformazione aperta che facilita la trascrizione.
Il meccanismo chiave che regola l’espressione dei geni nelle varie cellule e tessuti prende il nome di epigenetica.
In tempi recenti l’epigenetica si è affermata anche in reumatologia, a seguito di scoperte che vedono l’epigenoma implicato in processi infiammatori e legati all’età.
Steffen Gay e Anthony G. Wilson, esperti di epigenetica del Dipartimento di Infezione e Immunità del Royal Hallamshire Hospital (University of Sheffield, UK), ci offrono un’interessante revisione della letteratura sul tema, la quale è stata pubblicata di recente su Rheumatology (Oxford).
Cerchiamo adesso di capire su cosa si base l’epigenetica e quali sono le scoperte più interessanti in ambito reumatologico.
L’epigenetica agisce secondo 3 meccanismi principali: (1) la metilazione del DNA, (2) la modifica post-traduzionale delle proteine istoniche e (2) l’RNA non codificante.
L’inattivazione di un gene è generalmente associata a livelli inferiori di metilazione del DNA nei promotori e con una particolare marcatura dell’istone, che può infatti subire, ad esempio, l’acetilazione di alcuni amminoacidi.
A differenza del codice genetico, l’epigenoma è alterato da fattori endogeni (ad esempio ormonali) e ambientali (ad esempio la dieta e l’esercizio fisico) e possono variare in relazione all’età.
Alcune evidenze recenti hanno dimostrato che i meccanismi epigenetici sono coinvolti nella patogenesi di malattie reumatiche comuni quali l’artrite reumatoide (AR), l’osteoartrosi (OA), il lupus eritematoso sistemico (LES) e la sclerodermia.
Nell’AR, influenze epigenetiche sono state riscontrate a livello dei fibroblasti sinoviali e nel sangue periferico. Nel primo caso, alcune evidenze scientifiche hanno mostrato un coinvolgimento di meccanismi epigenetici di metilazione nello sviluppo di sinoviociti di tipo fibroblastico particolarmente stabili, aggressivi, altamente proliferativi e resistenti all’apoptosi. In questo caso l’utilizzo di agenti in grado di demetilare il DNA sembra essere promettente nel favorire l’apoptosi di queste cellule sinoviali. Anche l’acetilazione di alcune proteine istoniche sembra essere coinvolta nel meccanismo e potrebbero pertanto rappresentare un ulteriore target terapeutico gli agenti inibitori della istone deacetilasi (HDAC).
Nel sangue periferico, invece, la metilazione del DNA sembra essere ridotta nei linfociti T e nei leucociti di pazienti affetti da AR rispetto ai controlli. Inoltre, una sequenza nucleotidica del promotore dell’interleuchina 6 (IL-6) è risultata metilata in misura significativamente ridotta nelle cellule mononucleari dei pazienti con AR rispetto ai controlli. Una ridotta metilazione del promotore dell’IL-6 è stata osservata anche nei linfociti T CD4+.
Nell’osteoartrosi (OA) sembra che alcuni meccanismi patogenetici - ancora poco chiariti - siano imputabili a fattori genetici e ambientali. La ricerca epigenetica si è concentrata sullo studio dei condrociti, dove sono stati individuati alcuni interessanti target terapeutici. In particolare nelle cartilagini più danneggiate sono stati osservati una ridotta metilazione del promotore della leptina e dell’elemento attivante il fattore nucleare kB (NF-kB), a sua volta coinvolto nel pathway dell’ossido nitrico (NO), il quale è espresso in livelli più elevati nei condrociti lesionati rispetto a quelli integri.
Alterazioni dell’epigenoma sono state individuate anche nel LES, sia idiopatico che farmaco-indotto. Ridotti livelli di metilazione del DNA genomico sono stati riportati, anche in questa condizione, nei linfociti T periferici.
Nella SSc le cellule maggiormente interessate da fenomeno epigenetici sembrano invece essere i fibroblasti interstiziali, caratterizzati da un eccessivo deposito di proteine della matrice extracellulare fra cui il collagene. Anche in questo caso l’utilizzo di agenti demetilanti il DNA, nel corso di test in vitro, è risultato efficace nel ridurre l’espressione del collagene nei fibroblasti del derma dei pazienti SSc senza effetti sui fibroblasti dei controlli sani.
La ‘deriva epigenetica’ è stata implicata in cambiamenti del sistema immunitario legati all’età, che hanno dato luogo allo sviluppo di uno stato pro-infiammatorio definito ‘inflammageing’, in grado di aumentare il rischio di condizioni cliniche che si manifestano in età più avanzate quali, ad esempio, la polimialgia reumatica.
Altra considerazione interessante della review riguarda la complessa relazione fra epigenoma e abitudini di vita. Alimentazione e integrazione di nutrienti, quali ad esempio i folati, sono coinvolte nella metilazione del DNA. Un esercizio fisico regolare aumenta la metilazione del DNA in un particolare loco genetico, portando verosimilmente ad una riduzione dei livelli di proteine pro-infiammatorie. Infine il fumo di sigaretta è stato collegato ad alterazioni della metilazione del DNA in geni che regolano la proliferazione cellulare.
Lo studio dell’epigenoma apre quindi l’orizzonte ad un ampio ventaglio di opportunità nello sviluppo di nuovi trattamenti. Alcuni target terapeutici si sono infatti già dimostrati promettenti in modelli animali di malattie reumatiche.
“L’epigenoma è un target terapeutico attraente sia secondo studi in vitro che in vivo”, spiegano gli autori sostenendo che gli studi con gli agenti inibitori della istone deacetilasi (HDAC) “hanno mostrato risultati promettenti nelle malattie reumatiche”.
Tuttavia è necessaria una maggiore specificità terapeutica per minimizzare gli effetti indesiderati e questo richiederà una maggiore comprensione dei meccanismi molecolari che controllano l’epigenoma.
“I rapidi progressi nelle tecniche di biologia computazione e sequenziamento del DNA porteranno ad una comprensione più esauriente dei ruoli che l’epigenetica può assumere nella patogenesi delle più comuni malattie reumatiche”, concludono gli autori.
Francesca Sernissi
Riferimento
Gay S, Wilson AG. The emerging role of epigenetics in rheumatic diseases. Rheumatology (Oxford). 2014 Mar;53(3):406-14. doi: 10.1093/rheumatology/ket292. Epub 2013 Sep 11.
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Quando l'epigenetica incontra la Reumatologia
Il meccanismo chiave che regola l’espressione dei geni nelle varie cellule e tessuti prende il nome di epigenetica.
In tempi recenti l’epigenetica si è affermata anche in reumatologia, a seguito di scoperte che vedono l’epigenoma implicato in processi infiammatori e legati all’età.
Steffen Gay e Anthony G. Wilson, esperti di epigenetica del Dipartimento di Infezione e Immunità del Royal Hallamshire Hospital (University of Sheffield, UK), ci offrono un’interessante revisione della letteratura sul tema, la quale è stata pubblicata di recente su Rheumatology (Oxford).
Cerchiamo adesso di capire su cosa si base l’epigenetica e quali sono le scoperte più interessanti in ambito reumatologico.
L’epigenetica agisce secondo 3 meccanismi principali: (1) la metilazione del DNA, (2) la modifica post-traduzionale delle proteine istoniche e (2) l’RNA non codificante.
L’inattivazione di un gene è generalmente associata a livelli inferiori di metilazione del DNA nei promotori e con una particolare marcatura dell’istone, che può infatti subire, ad esempio, l’acetilazione di alcuni amminoacidi.
A differenza del codice genetico, l’epigenoma è alterato da fattori endogeni (ad esempio ormonali) e ambientali (ad esempio la dieta e l’esercizio fisico) e possono variare in relazione all’età.
Alcune evidenze recenti hanno dimostrato che i meccanismi epigenetici sono coinvolti nella patogenesi di malattie reumatiche comuni quali l’artrite reumatoide (AR), l’osteoartrosi (OA), il lupus eritematoso sistemico (LES) e la sclerodermia.
Nell’AR, influenze epigenetiche sono state riscontrate a livello dei fibroblasti sinoviali e nel sangue periferico. Nel primo caso, alcune evidenze scientifiche hanno mostrato un coinvolgimento di meccanismi epigenetici di metilazione nello sviluppo di sinoviociti di tipo fibroblastico particolarmente stabili, aggressivi, altamente proliferativi e resistenti all’apoptosi. In questo caso l’utilizzo di agenti in grado di demetilare il DNA sembra essere promettente nel favorire l’apoptosi di queste cellule sinoviali. Anche l’acetilazione di alcune proteine istoniche sembra essere coinvolta nel meccanismo e potrebbero pertanto rappresentare un ulteriore target terapeutico gli agenti inibitori della istone deacetilasi (HDAC).
Nel sangue periferico, invece, la metilazione del DNA sembra essere ridotta nei linfociti T e nei leucociti di pazienti affetti da AR rispetto ai controlli. Inoltre, una sequenza nucleotidica del promotore dell’interleuchina 6 (IL-6) è risultata metilata in misura significativamente ridotta nelle cellule mononucleari dei pazienti con AR rispetto ai controlli. Una ridotta metilazione del promotore dell’IL-6 è stata osservata anche nei linfociti T CD4+.
Nell’osteoartrosi (OA) sembra che alcuni meccanismi patogenetici - ancora poco chiariti - siano imputabili a fattori genetici e ambientali. La ricerca epigenetica si è concentrata sullo studio dei condrociti, dove sono stati individuati alcuni interessanti target terapeutici. In particolare nelle cartilagini più danneggiate sono stati osservati una ridotta metilazione del promotore della leptina e dell’elemento attivante il fattore nucleare kB (NF-kB), a sua volta coinvolto nel pathway dell’ossido nitrico (NO), il quale è espresso in livelli più elevati nei condrociti lesionati rispetto a quelli integri.
Alterazioni dell’epigenoma sono state individuate anche nel LES, sia idiopatico che farmaco-indotto. Ridotti livelli di metilazione del DNA genomico sono stati riportati, anche in questa condizione, nei linfociti T periferici.
Nella SSc le cellule maggiormente interessate da fenomeno epigenetici sembrano invece essere i fibroblasti interstiziali, caratterizzati da un eccessivo deposito di proteine della matrice extracellulare fra cui il collagene. Anche in questo caso l’utilizzo di agenti demetilanti il DNA, nel corso di test in vitro, è risultato efficace nel ridurre l’espressione del collagene nei fibroblasti del derma dei pazienti SSc senza effetti sui fibroblasti dei controlli sani.
La ‘deriva epigenetica’ è stata implicata in cambiamenti del sistema immunitario legati all’età, che hanno dato luogo allo sviluppo di uno stato pro-infiammatorio definito ‘inflammageing’, in grado di aumentare il rischio di condizioni cliniche che si manifestano in età più avanzate quali, ad esempio, la polimialgia reumatica.
Altra considerazione interessante della review riguarda la complessa relazione fra epigenoma e abitudini di vita. Alimentazione e integrazione di nutrienti, quali ad esempio i folati, sono coinvolte nella metilazione del DNA. Un esercizio fisico regolare aumenta la metilazione del DNA in un particolare loco genetico, portando verosimilmente ad una riduzione dei livelli di proteine pro-infiammatorie. Infine il fumo di sigaretta è stato collegato ad alterazioni della metilazione del DNA in geni che regolano la proliferazione cellulare.
Lo studio dell’epigenoma apre quindi l’orizzonte ad un ampio ventaglio di opportunità nello sviluppo di nuovi trattamenti. Alcuni target terapeutici si sono infatti già dimostrati promettenti in modelli animali di malattie reumatiche.
“L’epigenoma è un target terapeutico attraente sia secondo studi in vitro che in vivo”, spiegano gli autori sostenendo che gli studi con gli agenti inibitori della istone deacetilasi (HDAC) “hanno mostrato risultati promettenti nelle malattie reumatiche”.
Tuttavia è necessaria una maggiore specificità terapeutica per minimizzare gli effetti indesiderati e questo richiederà una maggiore comprensione dei meccanismi molecolari che controllano l’epigenoma.
“I rapidi progressi nelle tecniche di biologia computazione e sequenziamento del DNA porteranno ad una comprensione più esauriente dei ruoli che l’epigenetica può assumere nella patogenesi delle più comuni malattie reumatiche”, concludono gli autori.
Francesca Sernissi
Riferimento
Gay S, Wilson AG. The emerging role of epigenetics in rheumatic diseases. Rheumatology (Oxford). 2014 Mar;53(3):406-14. doi: 10.1093/rheumatology/ket292. Epub 2013 Sep 11.
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