Malattie reumatiche
Vincenzo Bruzzese
UOC di Medicina Interna- Sevizio di Reumatologia, Ospedale Nuovo Regina Margherita, Roma
L'artrite psoriasica, la sindrome SAPHO (1) e la sindrome PAPA (2) rappresentano tre distinte entità nosologiche in cui le manifestazioni cutanee e reumatologiche sono strettamente collegate da un punto di vista patogenetico.
Meccanismi immunologici, modulati da fattori genetici rientrano nel determinismo di queste malattie, di cui solo nella PAPA si conosce una sicura causa eziologica, dovuta a una mutazione del gene proline serine thereonine phosphatase.interacting protein 1 (PSTPI 1). Un ruolo non secondario, soprattutto nella SAPHO, lo può giocare il fattore infettivo a partenza dalle lesioni cutanee.
Accanto a queste entità nosologiche ben definite,in questi ultimi anni sono stati descritti numerosi casi clinici in cui manifestazioni sia cutanee che articolari erano variamente tra loro combinate.
In queste descrizioni le manifestazioni ricorrenti dermatologiche sono il Pyoderma gangrenoso (PG), l'acne conglobata e l'idradenite suppurativa (SH), mentre il coinvolgimento osseo è rappresentato o da una artrite periferica o da una spondiloartrite.(3,4,5,6,7,8) Questi quadri clinici non sembrano riconducibili a una sindrome SAPHO per l'assenza di osteite, iperostosi e pustolosi palmo-plantare e per la frequente presenza di PG, né ad una sindrome PAPA per la frequente presenza di SH e la comparsa in età adulta.
Patogenesi
La sindrome PAPA appartiene alla categoria della malattie autoinfiammatorie sistemiche in cui un ruolo fondamentale patogenetico è rappresentato dall'attivazione del sistema immunitario innato.
Nella tabella 1 sono riportate le classiche malattie autoinfiammatorie.
Tabella 1.
Pyogenic sterile Arthritis, Pyoderma gangrenosum, Acne( PAPA)
Familial Mediterranean Fever
Tumor Necrosis factor Receptor -Associated Periodic Sindrome(TRAPS)
Deficency of the Interleukin -1 Receptor Antagonist (DIRA)
Iper IgD syndrome
Cryopjrine Associated Periodic Syndrome (CAPS)
Blau syndrome
Periodic Fever, Aphthous stomatitis,Pharyngitis, Adenitis(P FAPA)
Majeed syndrome
Un punto cruciale nel determinismo di queste patologie è la disregolazione, su base genetica, delle proteine recettoriali dell'inflammosoma, con iperproduzione di citochine proinfiammatorie, in particolare l'IL1, ma anche TNFα, che determinano uno stato infiammatorio persistente e ricorrente ,non legato a situazioni di autoimmunità. A questa tipologia di patologie e di meccanismo patogenetico sono state anche correlate malattie quali la gotta, il diabete, la malattia di Behcet ed il M di Crohn(9).
La patogenesi delle artriti correlate ai disordini cutanei quali il PG, l'SH e l'acne conglobata non è del tutto chiara. L'ipotesi comunque che queste disfunzioni siano ascrivibili ad alterazioni funzionali dell'Inflammosoma (inflammosomopatie) è surrogata da vari dati sia clinici che patogenetici. La similitudine degli eventi clinici con la sindrome PAPA , la presenza in alcuni casi di mutazioni genetiche similari,la possibilità che patogeni batterici possano innescare, a causa delle alterazioni dell'inflammosoma, un processo autoinfiammatorio protratto, sembrano essere dei dati a favore di questa ipotesi. Ciò può essere particolarmente vero per l'artrite correlata all'acne conglobata in cui la proliferazione del Propionibacterium acnes sembra giocare un ruolo importante non solo nella patogenesi della malattia, ma anche nell'induzione di artrite, attraverso l'attivazione di una risposta immunologia spropositata (10).
Il coinvolgimento costante della cute con l'importante infiltrato infiammatorio composto da neutrofili fanno ritenere questo gruppo di malattie molto vicine anche alle dermatosi neutrofile.
Clinica
In queste patologie le manifestazioni dermatologiche sembrano essere il "trigger" che innesca le manifestazioni articolari. Ciò è evidenziato dal fatto che almeno una manifestazione cutanea precede sempre l'insorgenza dell'artrite. Di solito l'acne conglobata insorge in giovane età ed è successivamente seguita o dalle altre manifestazioni cutanee o dall'artrite. Un peso maggiore come fattore patogenetico sembra averlo il PG, per la maggiore associazione e la più frequente descrizioni di casi in cui esso è presente. Negli anni sono comunque stati descritti numerosi casi clinici in cui solo le tre manifestazioni cutanee erano variamente combinate tra loro, senza un'evidente componente artritica.(11,12,13).Recentemente è stata descritta una forma comprendente PG, acne conglobata e SH , in cui non sono stati evidenziati comunque difetti genetici (14). Due forme cliniche complete sono state di recente riportate. Nella prima (15) insieme al PG , all'Acne conglobata e alla SH si associava un'axial sponyloarthritis. In questo caso non veniva fatto uno studio genetico. Nella seconda (16) alle tre manifestazioni cutanee si associava un'artrite piogenica. In questo caso una nuova mutazione del gene PSTPIP 1 veniva riscontrata.
In tutti i casi descritti l'artrite periferica si manifestava o come forma pauciarticolare asimmetrica o come forma poliarticolare simmetrica o come semplice poliartralgia (17). Nelle forme con impegno assiale, più rare,le manifestazioni cliniche erano caratterizzate dal classico dolore di tipo infiammatorio in regione sacro-ileare ed al rachide con importante impotenza funzionale. Il quadro radiologico era caratterizzato da sacroileite e/o edema osseo sacroileare e/o sindesmofiti(18). La saltuaria associazione con l'HLA B27 (15),può porre delle problematiche diagnostiche differenziali con la spondilite anchilosante.
Terapia
La verosimile diseregolazione dell'inflammosoma porta alla produzione di citochine proinfiammatorie, soprattutto IL1 e TNFα. Nella terapia di queste sindromi va quindi considerata l'attivazione e l'iperproduzione di queste citochine come momento fondamentale per l'insorgenza delle manifestazioni cliniche. Soprattutto nelle forme ad espressione clinica anche articolare, i farmaci antiTNFα ed anti IL1 sono praticamente da considerare di prima scelta. L'uso infatti di corticosteroidi e di immunosoppressori si sono dimostrati solo parzialmente e momentaneamente efficaci(19). Nelle sole forme cutanee vari altri medicamenti sono stati usati con più o meno successo: l'isotretionina per la SH, il tacrolimus ed il mycofenolato mofetil per il PG. L'uso di antibiotici a largo spettro ha sortito vantaggi buoni ma parziali per l'acne e soprattutto per la SH (20). L'SH in particolare è una patologia molto difficile da trattare e,sebbene dal punto di vista patogenentico siano stati trovati alti livelli di TNFα ed IL1(21), pur tuttavia l'uso di farmaci contro queste citochine non ha sortito l'effetto terapeutico desiderato,soprattutto nelle forme avanzate (Huley's stages II-III), anche se non mancano esperienze positive(22).
Il PG è, al contrario ,particolarmente sensibile ai farmaci anti TNFα , in particolar modo all'infliximab (23,24,25) e all'adalimumab (26,27). Sebbene anakinra sia molto efficace nel trattamento delle sindromi autoinfiammatorie, l'uso nel PG è controverso, in quanto a fronte di segnalazioni di ottimi risultati (19), esistono dati di non altrettanta efficacia (28,29).
La complessità patogenetica e clinica di questi disordini comporta una terapia sequenziale e di abbinamento, in cui l'uso di corticosteroidi sia topici che sistemici, di immunosoppressori, di antibiotici a largo spettro, di farmaci anti TNFα e anti IL1, deve essere valutato a seconda della espressività clinica e della gravità delle lesioni.
Conclusioni
Sebbene siano stati descritti numerosi casi con combinazioni sintomatologiche e manifestazioni cliniche variabili, pur tuttavia queste descrizioni hanno in comune le stesse manifestazioni cutanee e reumatologiche, che si esplicano con un processo infiammatorio cronico ricorrente e protratto. Queste forme sono molto vicine alle spondiloartriti sieronegative, alla SAPHO ed alla sindrome PAPA , ma non possono essere considerate varianti di queste malattie in quanto hanno aspetti clinici e decorso differenti.
Dal punto di vista patogenetico l'alterazione delle proteine dell'inflammosoma sembra giocare un ruolo primitivo nell'indurre il processo autoinfiammatorio cronico, sostenuto da fattori infettivi cutanei, con il coinvolgimento sostanziale dei neutrofili.
Si tratta verosimilmente di un capitolo nuovo, ancora in parte da scrivere, riguardante sindromi da sovrapposizione cutaneo-reumatologiche, che potrebbero confluire in un'entità nosologica a se stante.
Bibliografia
1) Chamot AM, Benhamou CL, Kahn MF et al. Le syndrome acne pustolose hyperostose osteite(SAPHO). Resultants d'une enquete nationale. 85 observations. Rev Rhum 1987;54:187-96
2) Lindor NM, Arsenault TM, Solomon H et al. A new autosomal dominant disorder of pyogenic sterile arthritis, pyoderma gangrenosum and acne:PAPA syndrome. Mayo Clin Proc 1997;72:611-615
3) Binus AM, Quereshi AA, Li VW et al. Pyoderma gangrenosum:a retrospective review of patient characterstics, comorbidities and therapy in 103 patients. Br J Dermatol 2011 Dec;165(6) :1244-50
4) Olivieri I, Costa AM, Cantini F et al: Pyoderma gangrenosum in association with undifferentiated sieronegative spondyloarthropathy. Arthritis Rheum 1996 Jun;39:1062-5
5) Marquardt AL, Hackshaw HV. Reactive arthritis associated with hidradenitis suppurativa. J Natl Med Assoc. 2009 Apr;101(4):367-9
6) Laber DA, Ravakhah K, Smith HR. Acne conglobata associated with sponyloarthropathy and ankilosis of the wrists. J Clin Rheumatol 1999 Jun; 5(3): 169-72
7) Hamoir XL, Francois RJ, Van den Haute V et al. Arthritis and hidradenitis suppurativa diagnosed in 48-year-old man. Skeletal Radiol 1999 Aug;28:453-6
8) Scheinfeld N. Treatment of coincident seronegative arthritis and hidradenitis suppurativa with adalimumab J Am Acad Dermatol. 2006 Jul;55(1):163-4
9) Dinarello CA, Simon A, van der Meer JW. Treating inflammation by blocking interleukin-1 in a broad spectrum of disease. Nat Rev Drug Discov.2012 Aug;11(8):633-52
10) Kotilainen P., Merilahti-Palo R , Lehtonen OP et al. Propionibacterium acnes from sternal osteitis in a patient with SAPHO syndrome. J Rheumatol 1996;23:1302-1304
11) Velez A, Alcala J, Fernandez-Roldan JC. Pyoderma gangrenosum associated with acne conglobata. Clin Exp Dermatol 1995 Nov;20(6).496-8
12) Kurokawa S,Tokura Y, Nham NX et al. Acne fulminans coexisting with pyoderma gangrnosum-like eruptions and posterior scleritis. J Dermatol 1996 Jan;23:37-41
13) Birnkrant MJ, Papadopoulos AJ, Schwartz RA et al. Pyoderma gangrenosum, acne conglobata and IgA gammopathy. Int J Dermatol 2003 Mar;42(3):213-6
14) Braun-Falco M, Kovnerystyy O, Lohse P et al. Pyoderma gangrenosum, acne, and suppurative hidradenitis(PASH)-a new autoinflammatory syndrome distinct from PAPA syndrome. J Am Acad Dermatol 2012;66:409-12
15) Bruzzese V. Pyoderma Gangrenosum, Acne Conglobata, Suppurative Hidradenitis, and Axial Spondyloarthritis. Efficacy of anti-tumor necrosis factor α therapy. J Clin Rheumatol 2012 Dec;18(8): 413-15
16) Marzano AV, Trevisan V, Gattorno M et al. Pyogenic arthritis Pyoderma gangrenosum, Acne and Hidradenitis suppurativa(PAPASH):a new autoinflammatory sindrome associated with a novel mutation of the PSTPIP 1 gene. Jama Dermatol 2013 Jun;149(6):762-4
17) Holt PJ, Davies MG, Saunders KC et al. Pyoderma gangrenosum: clinical and laboratory findings in 15 patients with special reference to polyarthritis. Medicine(Baltimore) 1980;59:114-133
18) Rosner IA,Burg CG, Wisnieski JJ et al. The clinical spectrum of the arthropathy associated with hidradenitis suppurativa and acne conglobata. J Rheumatol 1993;20:684-687
19) Alhusayen R, Shear NH. Pharmacologic interventions for hidradenitis suppurativa: what does evidence say? Am J Clin Dermatol 2012 ;13:283-291
20) Gener G, Canoui-Poitrine F, Revuz JE et al. Combination therapy with clindamycin and rifampicin for hidradenitis suppurativa:a series of 116 consecutive patients . Dermatology(Basel) 2009;219(2):148-54
21) van der Zee HH, de Ruiter L, van den Broeche DG et al. Elevated levels of tumour necrosis factor (TNF)-α, interleukine(IL)-1β and IL-10 in hidradenitis suppurativa skin:a rationale for targeting TNF-α and IL-1β. Br J Dermatol 2011 Jun;164(6):1298-8
22) Cusack C, Buckley C. Etanercept:effective in the management of hidradenitis suppurativa . Br.J Dermatol 2006;154(4):726-9
23) Stichwen DS, Punaro M, Pascual V. Dramatic improvement of pyoderma gangrenosum with infliximab in a patient with PAPA syndrome. Pediatr Dermatol 2005 May-Jun;22(3):262-5
24) Brooklin TN, Dunnil MG, Shetty A et al. Infliximab for the treatment of pyoderma gangrenosum:a randomised, double blind,placebo controlled trial. Gut 2006;55:505-9
25) Juillerat P, Crhisten-Zach S, Troillet FX et al. Infliximab for the treatment of disseminated pyoderma gangrenosum associated with ulcerative colitis. Case report and literature review. Dermatology 2007;215:245-51
26) Hinterberger L, Muller CS, Vogt T et al. Adalimumab :a treatment option for pyoderma gangrenosum after failure of systemic standard therapies. Dermatol Ther (Heidelb) 2012 Dec;2(1):6
27) Lipka S, Katz S, Ginzburg L.. Massive pyoderma gangrenosum in a 77 year old female with Crohn's disease responsive to adalimumab. J Crohns Colitis 2013 Jun 1;7(5).427-8
28) Lipsker D, Lenormand C. Indications and modes of use for interleukin(IL)-1 antagonists in inflammatory dermatosis:a new approach to immune-mediated imflammatory diseases. Ann Dermatol Venereol 2012 Jun, 139(6-7):459-67
29) Lin Z, Hegarty JP, Lin T et al. Failure of anakinra treatment of pyoderma gangrenosum in an IBD patient and relevance to the PSTPIP 1 gene. Inflamm Bowel Dis 2011 Jun;17(6):E41-2
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Pyoderma gangrenoso, acne conglobata, hidradenite suppurativa e artrite: un'intricante correlazione
UOC di Medicina Interna- Sevizio di Reumatologia, Ospedale Nuovo Regina Margherita, Roma
L'artrite psoriasica, la sindrome SAPHO (1) e la sindrome PAPA (2) rappresentano tre distinte entità nosologiche in cui le manifestazioni cutanee e reumatologiche sono strettamente collegate da un punto di vista patogenetico.
Meccanismi immunologici, modulati da fattori genetici rientrano nel determinismo di queste malattie, di cui solo nella PAPA si conosce una sicura causa eziologica, dovuta a una mutazione del gene proline serine thereonine phosphatase.interacting protein 1 (PSTPI 1). Un ruolo non secondario, soprattutto nella SAPHO, lo può giocare il fattore infettivo a partenza dalle lesioni cutanee.
Accanto a queste entità nosologiche ben definite,in questi ultimi anni sono stati descritti numerosi casi clinici in cui manifestazioni sia cutanee che articolari erano variamente tra loro combinate.
In queste descrizioni le manifestazioni ricorrenti dermatologiche sono il Pyoderma gangrenoso (PG), l'acne conglobata e l'idradenite suppurativa (SH), mentre il coinvolgimento osseo è rappresentato o da una artrite periferica o da una spondiloartrite.(3,4,5,6,7,8) Questi quadri clinici non sembrano riconducibili a una sindrome SAPHO per l'assenza di osteite, iperostosi e pustolosi palmo-plantare e per la frequente presenza di PG, né ad una sindrome PAPA per la frequente presenza di SH e la comparsa in età adulta.
Patogenesi
La sindrome PAPA appartiene alla categoria della malattie autoinfiammatorie sistemiche in cui un ruolo fondamentale patogenetico è rappresentato dall'attivazione del sistema immunitario innato.
Nella tabella 1 sono riportate le classiche malattie autoinfiammatorie.
Tabella 1.
Pyogenic sterile Arthritis, Pyoderma gangrenosum, Acne( PAPA)
Familial Mediterranean Fever
Tumor Necrosis factor Receptor -Associated Periodic Sindrome(TRAPS)
Deficency of the Interleukin -1 Receptor Antagonist (DIRA)
Iper IgD syndrome
Cryopjrine Associated Periodic Syndrome (CAPS)
Blau syndrome
Periodic Fever, Aphthous stomatitis,Pharyngitis, Adenitis(P FAPA)
Majeed syndrome
Un punto cruciale nel determinismo di queste patologie è la disregolazione, su base genetica, delle proteine recettoriali dell'inflammosoma, con iperproduzione di citochine proinfiammatorie, in particolare l'IL1, ma anche TNFα, che determinano uno stato infiammatorio persistente e ricorrente ,non legato a situazioni di autoimmunità. A questa tipologia di patologie e di meccanismo patogenetico sono state anche correlate malattie quali la gotta, il diabete, la malattia di Behcet ed il M di Crohn(9).
La patogenesi delle artriti correlate ai disordini cutanei quali il PG, l'SH e l'acne conglobata non è del tutto chiara. L'ipotesi comunque che queste disfunzioni siano ascrivibili ad alterazioni funzionali dell'Inflammosoma (inflammosomopatie) è surrogata da vari dati sia clinici che patogenetici. La similitudine degli eventi clinici con la sindrome PAPA , la presenza in alcuni casi di mutazioni genetiche similari,la possibilità che patogeni batterici possano innescare, a causa delle alterazioni dell'inflammosoma, un processo autoinfiammatorio protratto, sembrano essere dei dati a favore di questa ipotesi. Ciò può essere particolarmente vero per l'artrite correlata all'acne conglobata in cui la proliferazione del Propionibacterium acnes sembra giocare un ruolo importante non solo nella patogenesi della malattia, ma anche nell'induzione di artrite, attraverso l'attivazione di una risposta immunologia spropositata (10).
Il coinvolgimento costante della cute con l'importante infiltrato infiammatorio composto da neutrofili fanno ritenere questo gruppo di malattie molto vicine anche alle dermatosi neutrofile.
Clinica
In queste patologie le manifestazioni dermatologiche sembrano essere il "trigger" che innesca le manifestazioni articolari. Ciò è evidenziato dal fatto che almeno una manifestazione cutanea precede sempre l'insorgenza dell'artrite. Di solito l'acne conglobata insorge in giovane età ed è successivamente seguita o dalle altre manifestazioni cutanee o dall'artrite. Un peso maggiore come fattore patogenetico sembra averlo il PG, per la maggiore associazione e la più frequente descrizioni di casi in cui esso è presente. Negli anni sono comunque stati descritti numerosi casi clinici in cui solo le tre manifestazioni cutanee erano variamente combinate tra loro, senza un'evidente componente artritica.(11,12,13).Recentemente è stata descritta una forma comprendente PG, acne conglobata e SH , in cui non sono stati evidenziati comunque difetti genetici (14). Due forme cliniche complete sono state di recente riportate. Nella prima (15) insieme al PG , all'Acne conglobata e alla SH si associava un'axial sponyloarthritis. In questo caso non veniva fatto uno studio genetico. Nella seconda (16) alle tre manifestazioni cutanee si associava un'artrite piogenica. In questo caso una nuova mutazione del gene PSTPIP 1 veniva riscontrata.
In tutti i casi descritti l'artrite periferica si manifestava o come forma pauciarticolare asimmetrica o come forma poliarticolare simmetrica o come semplice poliartralgia (17). Nelle forme con impegno assiale, più rare,le manifestazioni cliniche erano caratterizzate dal classico dolore di tipo infiammatorio in regione sacro-ileare ed al rachide con importante impotenza funzionale. Il quadro radiologico era caratterizzato da sacroileite e/o edema osseo sacroileare e/o sindesmofiti(18). La saltuaria associazione con l'HLA B27 (15),può porre delle problematiche diagnostiche differenziali con la spondilite anchilosante.
Terapia
La verosimile diseregolazione dell'inflammosoma porta alla produzione di citochine proinfiammatorie, soprattutto IL1 e TNFα. Nella terapia di queste sindromi va quindi considerata l'attivazione e l'iperproduzione di queste citochine come momento fondamentale per l'insorgenza delle manifestazioni cliniche. Soprattutto nelle forme ad espressione clinica anche articolare, i farmaci antiTNFα ed anti IL1 sono praticamente da considerare di prima scelta. L'uso infatti di corticosteroidi e di immunosoppressori si sono dimostrati solo parzialmente e momentaneamente efficaci(19). Nelle sole forme cutanee vari altri medicamenti sono stati usati con più o meno successo: l'isotretionina per la SH, il tacrolimus ed il mycofenolato mofetil per il PG. L'uso di antibiotici a largo spettro ha sortito vantaggi buoni ma parziali per l'acne e soprattutto per la SH (20). L'SH in particolare è una patologia molto difficile da trattare e,sebbene dal punto di vista patogenentico siano stati trovati alti livelli di TNFα ed IL1(21), pur tuttavia l'uso di farmaci contro queste citochine non ha sortito l'effetto terapeutico desiderato,soprattutto nelle forme avanzate (Huley's stages II-III), anche se non mancano esperienze positive(22).
Il PG è, al contrario ,particolarmente sensibile ai farmaci anti TNFα , in particolar modo all'infliximab (23,24,25) e all'adalimumab (26,27). Sebbene anakinra sia molto efficace nel trattamento delle sindromi autoinfiammatorie, l'uso nel PG è controverso, in quanto a fronte di segnalazioni di ottimi risultati (19), esistono dati di non altrettanta efficacia (28,29).
La complessità patogenetica e clinica di questi disordini comporta una terapia sequenziale e di abbinamento, in cui l'uso di corticosteroidi sia topici che sistemici, di immunosoppressori, di antibiotici a largo spettro, di farmaci anti TNFα e anti IL1, deve essere valutato a seconda della espressività clinica e della gravità delle lesioni.
Conclusioni
Sebbene siano stati descritti numerosi casi con combinazioni sintomatologiche e manifestazioni cliniche variabili, pur tuttavia queste descrizioni hanno in comune le stesse manifestazioni cutanee e reumatologiche, che si esplicano con un processo infiammatorio cronico ricorrente e protratto. Queste forme sono molto vicine alle spondiloartriti sieronegative, alla SAPHO ed alla sindrome PAPA , ma non possono essere considerate varianti di queste malattie in quanto hanno aspetti clinici e decorso differenti.
Dal punto di vista patogenetico l'alterazione delle proteine dell'inflammosoma sembra giocare un ruolo primitivo nell'indurre il processo autoinfiammatorio cronico, sostenuto da fattori infettivi cutanei, con il coinvolgimento sostanziale dei neutrofili.
Si tratta verosimilmente di un capitolo nuovo, ancora in parte da scrivere, riguardante sindromi da sovrapposizione cutaneo-reumatologiche, che potrebbero confluire in un'entità nosologica a se stante.
Bibliografia
1) Chamot AM, Benhamou CL, Kahn MF et al. Le syndrome acne pustolose hyperostose osteite(SAPHO). Resultants d'une enquete nationale. 85 observations. Rev Rhum 1987;54:187-96
2) Lindor NM, Arsenault TM, Solomon H et al. A new autosomal dominant disorder of pyogenic sterile arthritis, pyoderma gangrenosum and acne:PAPA syndrome. Mayo Clin Proc 1997;72:611-615
3) Binus AM, Quereshi AA, Li VW et al. Pyoderma gangrenosum:a retrospective review of patient characterstics, comorbidities and therapy in 103 patients. Br J Dermatol 2011 Dec;165(6) :1244-50
4) Olivieri I, Costa AM, Cantini F et al: Pyoderma gangrenosum in association with undifferentiated sieronegative spondyloarthropathy. Arthritis Rheum 1996 Jun;39:1062-5
5) Marquardt AL, Hackshaw HV. Reactive arthritis associated with hidradenitis suppurativa. J Natl Med Assoc. 2009 Apr;101(4):367-9
6) Laber DA, Ravakhah K, Smith HR. Acne conglobata associated with sponyloarthropathy and ankilosis of the wrists. J Clin Rheumatol 1999 Jun; 5(3): 169-72
7) Hamoir XL, Francois RJ, Van den Haute V et al. Arthritis and hidradenitis suppurativa diagnosed in 48-year-old man. Skeletal Radiol 1999 Aug;28:453-6
8) Scheinfeld N. Treatment of coincident seronegative arthritis and hidradenitis suppurativa with adalimumab J Am Acad Dermatol. 2006 Jul;55(1):163-4
9) Dinarello CA, Simon A, van der Meer JW. Treating inflammation by blocking interleukin-1 in a broad spectrum of disease. Nat Rev Drug Discov.2012 Aug;11(8):633-52
10) Kotilainen P., Merilahti-Palo R , Lehtonen OP et al. Propionibacterium acnes from sternal osteitis in a patient with SAPHO syndrome. J Rheumatol 1996;23:1302-1304
11) Velez A, Alcala J, Fernandez-Roldan JC. Pyoderma gangrenosum associated with acne conglobata. Clin Exp Dermatol 1995 Nov;20(6).496-8
12) Kurokawa S,Tokura Y, Nham NX et al. Acne fulminans coexisting with pyoderma gangrnosum-like eruptions and posterior scleritis. J Dermatol 1996 Jan;23:37-41
13) Birnkrant MJ, Papadopoulos AJ, Schwartz RA et al. Pyoderma gangrenosum, acne conglobata and IgA gammopathy. Int J Dermatol 2003 Mar;42(3):213-6
14) Braun-Falco M, Kovnerystyy O, Lohse P et al. Pyoderma gangrenosum, acne, and suppurative hidradenitis(PASH)-a new autoinflammatory syndrome distinct from PAPA syndrome. J Am Acad Dermatol 2012;66:409-12
15) Bruzzese V. Pyoderma Gangrenosum, Acne Conglobata, Suppurative Hidradenitis, and Axial Spondyloarthritis. Efficacy of anti-tumor necrosis factor α therapy. J Clin Rheumatol 2012 Dec;18(8): 413-15
16) Marzano AV, Trevisan V, Gattorno M et al. Pyogenic arthritis Pyoderma gangrenosum, Acne and Hidradenitis suppurativa(PAPASH):a new autoinflammatory sindrome associated with a novel mutation of the PSTPIP 1 gene. Jama Dermatol 2013 Jun;149(6):762-4
17) Holt PJ, Davies MG, Saunders KC et al. Pyoderma gangrenosum: clinical and laboratory findings in 15 patients with special reference to polyarthritis. Medicine(Baltimore) 1980;59:114-133
18) Rosner IA,Burg CG, Wisnieski JJ et al. The clinical spectrum of the arthropathy associated with hidradenitis suppurativa and acne conglobata. J Rheumatol 1993;20:684-687
19) Alhusayen R, Shear NH. Pharmacologic interventions for hidradenitis suppurativa: what does evidence say? Am J Clin Dermatol 2012 ;13:283-291
20) Gener G, Canoui-Poitrine F, Revuz JE et al. Combination therapy with clindamycin and rifampicin for hidradenitis suppurativa:a series of 116 consecutive patients . Dermatology(Basel) 2009;219(2):148-54
21) van der Zee HH, de Ruiter L, van den Broeche DG et al. Elevated levels of tumour necrosis factor (TNF)-α, interleukine(IL)-1β and IL-10 in hidradenitis suppurativa skin:a rationale for targeting TNF-α and IL-1β. Br J Dermatol 2011 Jun;164(6):1298-8
22) Cusack C, Buckley C. Etanercept:effective in the management of hidradenitis suppurativa . Br.J Dermatol 2006;154(4):726-9
23) Stichwen DS, Punaro M, Pascual V. Dramatic improvement of pyoderma gangrenosum with infliximab in a patient with PAPA syndrome. Pediatr Dermatol 2005 May-Jun;22(3):262-5
24) Brooklin TN, Dunnil MG, Shetty A et al. Infliximab for the treatment of pyoderma gangrenosum:a randomised, double blind,placebo controlled trial. Gut 2006;55:505-9
25) Juillerat P, Crhisten-Zach S, Troillet FX et al. Infliximab for the treatment of disseminated pyoderma gangrenosum associated with ulcerative colitis. Case report and literature review. Dermatology 2007;215:245-51
26) Hinterberger L, Muller CS, Vogt T et al. Adalimumab :a treatment option for pyoderma gangrenosum after failure of systemic standard therapies. Dermatol Ther (Heidelb) 2012 Dec;2(1):6
27) Lipka S, Katz S, Ginzburg L.. Massive pyoderma gangrenosum in a 77 year old female with Crohn's disease responsive to adalimumab. J Crohns Colitis 2013 Jun 1;7(5).427-8
28) Lipsker D, Lenormand C. Indications and modes of use for interleukin(IL)-1 antagonists in inflammatory dermatosis:a new approach to immune-mediated imflammatory diseases. Ann Dermatol Venereol 2012 Jun, 139(6-7):459-67
29) Lin Z, Hegarty JP, Lin T et al. Failure of anakinra treatment of pyoderma gangrenosum in an IBD patient and relevance to the PSTPIP 1 gene. Inflamm Bowel Dis 2011 Jun;17(6):E41-2
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