Malattie reumatiche
Coin 8 voti favorevoli e 2 contrari, un panel di 10 esperti dell'Arthritis Advisory Committee dell'Fda si è espresso in maniera positiva circa l'approvazione di tofacitinib, un nuovo farmaco orale sviluppato per la terapia dell'artrite reumatoide da moderata a severa. Qualora approvato in via definitiva il farmaco sarà il primo nuovo DMARD orale da 10 anni a questa parte.
Gli esperti si sono anche espressi positivamente (7 voti favorevoli, 2 contrari e 1 astenuto) circa la sicurezza del farmaco e la sua efficacia (10 a 0). Entro il mese di agosto l'agenzia dovrà decidere se ratificare il giudizio degli esperti e approvare il farmaco, in quale popolazione di pazienti con artrite renderlo disponibile e se approvare entrambe le dosi proposte (5 e 10 mg.).
Tofacitinib è un inibitore delle Janus chinasi (JAK), una famiglia di tirosin chinasi che trasducono segnali mediati da citochine attraverso la via metabolica JAK-STAT. Il compito finale delle JAK è quello di fosforilare i fattori di trascrizione STAT che dal citosol migrano nel nucleo cellulare. Lì, una volta interagito con sequenze specifiche di DNA, danno il via all'espressione di batterie di geni specifici, che a loro volta daranno origine a delle risposte biologiche in funzione dal contesto cellulare o tissutale. Esempi di ormoni che attivano le JAK attraverso i recettori delle Jak chinasi sono l'angiotensina II, la bradichinina, le endorfine e la colecistochinina.
Tofacitinib si somministra per via orale e non per endovena o sottocute come le attuali terapie biologiche per la cura dell'AR. Da qui il forte interesse della comunità scientifica e dei pazienti.
Piano di sviluppo clinico di tofacitinib
Il piano di studi clinici di fase III denominato ORAL (Oral Rheumatoid Arthritis Phase 3 TriaLs) include sei studi (5 conclusi e uno ancora in corso di svolgimento). Inoltre, sono in corso di svolgimento altre due studi di estensione a lungo termine. In totale, il programma di studi clinici su tofacitinib ha arruolato 4.800 pazienti con artrite reumatoide provenienti da 45 Paesi.
Trattandosi di un immunoppressore, un aspetto molto importante che è stato studiato è quello della sicurezza del farmaco: nel corso degli studi registrativi si è osservata una aumentata incidenza di infezioni, circa 3 per ogni 100 pazienti/anno di terapia, la maggior parte delle quali consisteva in polmoniti e infezioni della pelle e dei tessuti molli. Si sono osservati anche alcuni vaso di tubercolosi, per lo più nei Paesi ad aumentata incidenza di questa infezione e casi di herpes zoster. Nel corso del meeting sono stati anche discussi alcuni casi di tumori e di linfomi osservati nel corso degli studi che sembrano aumentare al crescere della dose e dell'esposizione al farmaco. Si tratta di problemi che si sono osservati anche con i biologici già in terapia e che vanno affrontato con un attento e programmato monitoraggio del farmaco. Globalmente, il profilo di rischio beneficio è stato giudicato positivo dagli esperti.
Nello studio ORAL Sync, il farmaco si è dimostrato superiore al placebo nel ridurre i segni e i sintomi della malattia a 6 mesi, parametri valutati con l'indice ACR20, e nel migliorare la funzione fisica a 3 mesi (attraverso l'indice HAQ DI).Il farmaco ha dato anche risultati soddisfacenti nella remissione della malattia, misurata a 6 mesi con il DAS28-4 (ESR) <2,6.
ORAL Scan è uno studio ancora in corso della durata di 2 anni. I dati divulgati sono quelli a 1 anno. Nello studio, tofacitinib 10 mg ha raggiunto tutti gli endpoint di efficacia nella riduzione dei segni e dei sintomi dell'AR misurati attraverso i seguenti parametri: risposta ACR20 a 6 mesi, riduzione della progressione del danno (misurata con il modified Total Sharp Score (mTSS) a 6 mesi, miglioramento della funzione fisica (misurata t con la variazione media della HAQ DI a 3 mesi) e ottenimento dell'indice DAS28-4(ESR) <2.6 a 6 mesi. La dose da 5 mg ha raggiunto la significativa con l'ACR20 ma non con il mTSS.
Nello studio ORAL Standard, tofacitinib ha ridotto in modo significativo, rispetto al placebo, i segni e i sintomi della malattia misurati attraverso la risposta ACR20 a 6 mesi, e la funzione fisica misurata attraverso il cambiamento medio dell'HAQ DI (Health Assessment Questionnaire - Disease Index) a 3 mesi e il raggiungimento dell'indice DAS28-4 (ESR) <2,6 a 6 mesi. Anche se il trial non era stato disegnato per valutare la superiorità di tofacitinib, rispetto ad adalimumab, dai risultati è emerso che l'inibitore delle JAK, tofacitinib ha un efficacia almeno sovrapponibile a quella di adalimumab.
Nello studio ORAL Step il farmaco ha ridotto in modo significativo, rispetto al placebo, i segni e i sintomi della malattia misurati attraverso la risposta ACR20 a 6 mesi, e la funzione fisica misurata attraverso il cambiamento medio dell'HAQ DI e nel raggiungimento del DAS28-4 (ESR) <2,6, tutti valutati a 3 mesi.
Nel trial successivo il traguardo dell'ACR20 (l'endpoint primario dello studio) a 3 mesi è stato raggiunto dal 48,2% dei pazienti trattati con 10 mg di tofacitinib due volte al giorno e dal 41,7% di quelli trattati con 5 mg due volte al giorno contro il 24,4% dei controlli, trattati con placebo.
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Parere positivo Fda per l'approvazione di tofacitinib, nuovo orale per l'artrite
Gli esperti si sono anche espressi positivamente (7 voti favorevoli, 2 contrari e 1 astenuto) circa la sicurezza del farmaco e la sua efficacia (10 a 0). Entro il mese di agosto l'agenzia dovrà decidere se ratificare il giudizio degli esperti e approvare il farmaco, in quale popolazione di pazienti con artrite renderlo disponibile e se approvare entrambe le dosi proposte (5 e 10 mg.).
Tofacitinib è un inibitore delle Janus chinasi (JAK), una famiglia di tirosin chinasi che trasducono segnali mediati da citochine attraverso la via metabolica JAK-STAT. Il compito finale delle JAK è quello di fosforilare i fattori di trascrizione STAT che dal citosol migrano nel nucleo cellulare. Lì, una volta interagito con sequenze specifiche di DNA, danno il via all'espressione di batterie di geni specifici, che a loro volta daranno origine a delle risposte biologiche in funzione dal contesto cellulare o tissutale. Esempi di ormoni che attivano le JAK attraverso i recettori delle Jak chinasi sono l'angiotensina II, la bradichinina, le endorfine e la colecistochinina.
Tofacitinib si somministra per via orale e non per endovena o sottocute come le attuali terapie biologiche per la cura dell'AR. Da qui il forte interesse della comunità scientifica e dei pazienti.
Piano di sviluppo clinico di tofacitinib
Il piano di studi clinici di fase III denominato ORAL (Oral Rheumatoid Arthritis Phase 3 TriaLs) include sei studi (5 conclusi e uno ancora in corso di svolgimento). Inoltre, sono in corso di svolgimento altre due studi di estensione a lungo termine. In totale, il programma di studi clinici su tofacitinib ha arruolato 4.800 pazienti con artrite reumatoide provenienti da 45 Paesi.
Trattandosi di un immunoppressore, un aspetto molto importante che è stato studiato è quello della sicurezza del farmaco: nel corso degli studi registrativi si è osservata una aumentata incidenza di infezioni, circa 3 per ogni 100 pazienti/anno di terapia, la maggior parte delle quali consisteva in polmoniti e infezioni della pelle e dei tessuti molli. Si sono osservati anche alcuni vaso di tubercolosi, per lo più nei Paesi ad aumentata incidenza di questa infezione e casi di herpes zoster. Nel corso del meeting sono stati anche discussi alcuni casi di tumori e di linfomi osservati nel corso degli studi che sembrano aumentare al crescere della dose e dell'esposizione al farmaco. Si tratta di problemi che si sono osservati anche con i biologici già in terapia e che vanno affrontato con un attento e programmato monitoraggio del farmaco. Globalmente, il profilo di rischio beneficio è stato giudicato positivo dagli esperti.
Nello studio ORAL Sync, il farmaco si è dimostrato superiore al placebo nel ridurre i segni e i sintomi della malattia a 6 mesi, parametri valutati con l'indice ACR20, e nel migliorare la funzione fisica a 3 mesi (attraverso l'indice HAQ DI).Il farmaco ha dato anche risultati soddisfacenti nella remissione della malattia, misurata a 6 mesi con il DAS28-4 (ESR) <2,6.
ORAL Scan è uno studio ancora in corso della durata di 2 anni. I dati divulgati sono quelli a 1 anno. Nello studio, tofacitinib 10 mg ha raggiunto tutti gli endpoint di efficacia nella riduzione dei segni e dei sintomi dell'AR misurati attraverso i seguenti parametri: risposta ACR20 a 6 mesi, riduzione della progressione del danno (misurata con il modified Total Sharp Score (mTSS) a 6 mesi, miglioramento della funzione fisica (misurata t con la variazione media della HAQ DI a 3 mesi) e ottenimento dell'indice DAS28-4(ESR) <2.6 a 6 mesi. La dose da 5 mg ha raggiunto la significativa con l'ACR20 ma non con il mTSS.
Nello studio ORAL Standard, tofacitinib ha ridotto in modo significativo, rispetto al placebo, i segni e i sintomi della malattia misurati attraverso la risposta ACR20 a 6 mesi, e la funzione fisica misurata attraverso il cambiamento medio dell'HAQ DI (Health Assessment Questionnaire - Disease Index) a 3 mesi e il raggiungimento dell'indice DAS28-4 (ESR) <2,6 a 6 mesi. Anche se il trial non era stato disegnato per valutare la superiorità di tofacitinib, rispetto ad adalimumab, dai risultati è emerso che l'inibitore delle JAK, tofacitinib ha un efficacia almeno sovrapponibile a quella di adalimumab.
Nello studio ORAL Step il farmaco ha ridotto in modo significativo, rispetto al placebo, i segni e i sintomi della malattia misurati attraverso la risposta ACR20 a 6 mesi, e la funzione fisica misurata attraverso il cambiamento medio dell'HAQ DI e nel raggiungimento del DAS28-4 (ESR) <2,6, tutti valutati a 3 mesi.
Nel trial successivo il traguardo dell'ACR20 (l'endpoint primario dello studio) a 3 mesi è stato raggiunto dal 48,2% dei pazienti trattati con 10 mg di tofacitinib due volte al giorno e dal 41,7% di quelli trattati con 5 mg due volte al giorno contro il 24,4% dei controlli, trattati con placebo.
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