Terapia
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Dott. Maurizio Benucci
Dirigente Medico, Unità Operativa Semplice di Reumatologia, Ospedale di S. Giovanni di Dio, Firenze
Nei giorni 5-9 maggio 2010, si è svolto a Ljubliana, in Slovenia il VII° Congresso Internazionale Autoimmunity.
Organizzato dal Prof Y Shoenfeld, il convegno ha avuto 1600 iscritti, di cui 207 italiani.
Il convegno è stato inaugurato il 5 maggio dalla lettura effettuata dal padre della immunologia moderna, il Prof A Abbas. Quest'ultimo, ha sviluppato un modello sperimentale murino nel quale linfociti T CD4+ incontrando un antigene specifico di Ovalbumina diventano tolleranti a tale antigene; nei topi linfopenici si ha una risposta che invece ricorda la graft versus host disease,
La patologia si sviluppa attraverso cellule CD25+ Foxp3 Treg e tali elementi sono autoregolati dall'IL-2 che agisce sul Foxp3. In assenza della produzione di IL-2 la malattia diviene più aggressiva.
Nella mattina del 6 maggio interessante la sessione dedicata al ruolo delle cellule B e del BAFF nell'autoimmunità. BAFF è una citochina che si lega fortemente ai linfociti B debolmente ai linfociti T.
Nella sua relazione, il Prof P Youniou ha identificato 4 isoforme di BAFF che presentano livelli elevati nel LES, i livelli di BAFF possono determinare la produzione di autoanticorpi oppure essere responsabili di tolleranza.
Le cellule B sono coinvolte non solo nella produzione di autoanticorpi ma possono avere il ruolo di cellule presentanti l'antigene, e producono citochine infiammatorie come TNFa o IL-6 o anti-infiammatorie come TGFb e IL-10. Quest'ultime citochine sono importanti nella attività delle cellule B regolatorie Breg CD19-CD25 high che esprimono sulla superfice il BCR il CD40 e TLR-9.
La produzione di citochine in risposta a rituximab è stata valutata da D Melamed che ha osservato che, mentre il TNFa decresce progressivamente dopo l'infusione del farmaco in pazienti con AR, l'IL-8 presenta un incremento iniziale che raggiunge il suo massimo di 100 volte rispetto al basale all'8^ settimana. Questo può essere dovuto alla capacità di sopprimere gli anticorpi anti IL-8 identificati nel siero e a livello sinoviale con rialzo dell'IL-8 stessa.
Interessante la relazione della Dr.ssa E Gremese di Roma che ha valutato 53 pazienti con LES di cui 28 con impegno renale, 17 articolare, 3 del SNC, 3 vascolare,2 cutaneo di cui 29 con malattia attiva valutata con uno SLEDAI>10. La valutazione delle cellule B di memoria Bm5 che esprimono IgD e CD38 è bassa nei pazienti con LES. La distribuzione delle cellule Bm1-Bm5 era simile ma i pazienti con malattia renale presentavano un numero significativo maggiore di cellule Bm5 rispetto a quelli con impegno articolare.
Altra relazione interessante quella della Dr.ssa M Fabris di Udine che ha osservato il polimorfismo -174 C/G del gene dell' IL-6 su 144 pazienti con AR trattati con rituximab. Pazienti con CC genotipo presentavano una peggiore risposta al rituximab a 6 mesi valutata con EULAR response criteria 57,1% vs 79,2% dei CG. Il polimorfismo genetico dell'IL-6 può rappresentare un biomarkers di scelta prima di trattare i pazienti con rituximab.
Nella stessa sessione sono stati evidenziate le possibili terapie anti B nel LES. Belimumab, anti Blys, negli studi dose-findings al dosaggio di 1 e 10 mg/kg ha mostrato un miglioramento dell'attività SLEDAI rispettivamente del 51 e 57% con capacità di risparmiare gli steroidi. Belimumab, ha concluso l'inglese D D'Cruz, sarà primo nuovo farmaco approvato per il LES dopo 50 anni.
Nella sessione pomeridiana, dedicata all'autoimmunità aterosclerosi e cuore, il Prof R Gerli di Perugia ha evidenziato il ruolo dei linfociti CD4-CD28- nell'aterosclerosi accelerata e degli anticorpi anti b2GPI che insieme alle Ox-LDL contribuiscono alla formazione della placca. Secondo la relazione del Prof. Matsuura (Giappone), è probabile che minimal modified mmLDL siano attratte dai monociti CD14 positivi attraverso il TLR-2 e TLR-4 questo secondo la relazione del Dr F Blanco Favela (Mexico) che ha evidenziato tale meccanismo.
Nella stessa sessione uno studio del Dr L Cantarini di Siena ha evidenziato il ruolo della mutazione del gene TNFRSF1A nelle pericarditi recidivanti. Come noto, tale gene è implicato nella sindrome autoinfiammatoria TRAP sindrome. Infine, l'israeliano H Amital ha evidenziato in uno studio retrospettivo di 10 anni su registri che l'uso delle statine può prevenire fino al 40% l'incidenza dell'AR.
Altra sessione interessante quella dedicata ai Th-17 e IL-17. Nella relazione del francese Dr P Miossec la IL-17 citochina scoperta nel 1995 di cui oggi conosciamo 6 isoforme A-F, è implicata nella flogosi reumatoide, è stimolata da IL-23 da IL-1 e da PGE2 ma no dal TNFa, è importante nella differenziazione dei Th0 in Th17 che svolgono un ruolo nella difesa contro le infezioni come le micobatteriosi o infezioni fungine. Il ruolo dei Th-17 è quello attraverso i sinoviociti e gli osteoclasti. Nei sinoviociti la IL-17 attraverso la sinoviolina determina blocco dell'apoptosi e formazione del panno sinoviale. Secondo RA Moura la IL-17A è quella che sembra maggiormente implicata nella flogosi reumatoide.
Il ruolo della IL-17 insieme al BAFF è stato evidenziato dal Dr A Dorau-Bastid che ha evidenziato come questa citochina sia legata alla produzione di autoanticorpi nel LES e una correlazione con l'attività di malattia. Dati preliminari interessanti dell'utilizzo di monoclonali anti-IL-17 sono stati recentemente pubblicati nell'AR.
Il ruolo degli HLA e del fumo sulla formazione di anticorpi anti peptici citrullinati ciclici CC-P è stato osservato dall'indiano A Agarvall su 50 AR ma questo meccanismo non spiega del tutto la patogenesi della malattia , il ruolo dell'aggrecano e della vimentina e della loro capacità di attivare direttamente i linfociti T ha riproposto al teoria del superantigene come modello di attivazione della flogosi reumatoide.
Il Prof R. Caporali nella stessa sessione ha evidenziato il ruolo degli isotipi degli anti CC-P su 134 pazienti di cui 33 con AR long-standing e 111 con forme early. Il ruolo delle IgA e IgM anti CC-P avrebbero un miglior valore predittivo rapporto sensibilità/specificità nelle forme early. Nella stessa sessione l'austriaco Dr M Harold ha evidenziato il valore diagnostico degli anti CC-P ma la scarsa correlazione con l'attività di malattia valutata con il DAS28 su 203 pazienti affetti da AR valutato ogni tre mesi per un anno. Il Prof Bizzarro di Udine ha illustrato i dati su 125 pazienti con l'utilizzo del CC-Point metodo immunocromogenico che permette di valutare la positività o negatività con un test da effettuare in ambulatorio con una tempistica di 10 minuti.
Nella relazione del Prof. M Cutolo di Genova si è fatto il punto sui ritmi circadiani del cortisolo che ha il suo picco alle 8 del mattino con un nadir a mezzanotte, sulla produzione notturna tra le 1 e le 2 della IL-6 citochina della infiammazione e sul ruolo anti-infiammatorio della melatonina.
Nella stessa sessione, il Prof F Buttgereit ha presentato i dati dello studio CAPRA con confronto tra prednisone e prednisone modified-release in 288 pazienti con AR, quest'ultimo gruppo presentava una riduzione della rigidità mattutina , un 50% di riduzione dell'IL-6 e un ACR20 del 37%.
Nella sessione delle vasculiti, il Prof CG Kallenberg ha evidenziato il ruolo degli anticorpi anti LAMP-2 proteina lisosomiale di membrana che è stata osservato avere una alta sensibilità e specificità nella diagnosi di glomerulonefrite crescentic pauci-immune. Questo anticorpo cross-reagisce contro le adesine batteriche dei Gram-negativi e avrebbe un ruolo patogenetico diretto.
Nella stessa sessione il Prof LP Guillevin ha evidenziato dati su 18 pazienti affetti da granulomatosi Wegener refrattaria alla ciclofosfamide, con dati interessanti per la risposta al rituximab anche sulle manifestazioni delle vie aeree e polmonari. Dati attesi sull'argomento saranno quelli dello studio RAVE ancora in corso.
Nella relazione del Prof J Kalden si è parlato del ruolo centrale dell'immunità adattiva, cellule dendritiche e TLR toll-like receptor come sito di intervento nella terapia del LES. High Mobility Group Box-1 antigene HMGB1 si lega con i nucleosomi e rilascia oligonucleosomi che sono forti induttori di risposta anticorpale anti nucleosomi anti Dna e istoni producono citochine infiammatorie e rompono la tolleranza legandosi al TLR-2. L'ipotesi di utilizzare il TLR-2 come nuovo target terapeutico per il LES è stato proposto dal Kalden stesso.
Il giapponese H Takahashi ha evidenziato gli aspetti clinici della IgG4 related Systemic Disease nuova entità caratterizzata da aumento delle IgG4 da infiltrati di plasmacellule che esprimono le IgG4 con pancreatine autoimmune, xeroftalmia, xeroxtomia con tumefazione delle ghiandole salivari, che può associarsi a nefropatia , colangite sclerosante e fibrosi retroperitoneale. A differenza della Sjogren, la patologia non presenta anticorpi anti SSA/SSB.
Concludo con un aneddoto. Il primo giorno, il Dr R Pechlaner di Innsbruck ha presentato i dati postulando l'esistenza di un molecular mimicry tra l'emolisina del Proteus Mirabilis ESRRAl epitope e lo Shared epitope dell'HLA DRb101-04 nella polimialgia reumatica e nell'arterite di Horton. Il collega ha riproposto tale associazione facendo domande ai relatori anche nell'aterosclerosi accelerata (Prof R Gerli), nella sindrome di Sjogren (Dr.ssa F Atzeni) e ha chiesto anche se gli anticorpi anti Proteus si riducono dopo trattamento con rituximab. Che bisogno c'era......
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Novità dal VII° Congresso Internazionale Autoimmunity
Dirigente Medico, Unità Operativa Semplice di Reumatologia, Ospedale di S. Giovanni di Dio, Firenze
Nei giorni 5-9 maggio 2010, si è svolto a Ljubliana, in Slovenia il VII° Congresso Internazionale Autoimmunity.
Organizzato dal Prof Y Shoenfeld, il convegno ha avuto 1600 iscritti, di cui 207 italiani.
Il convegno è stato inaugurato il 5 maggio dalla lettura effettuata dal padre della immunologia moderna, il Prof A Abbas. Quest'ultimo, ha sviluppato un modello sperimentale murino nel quale linfociti T CD4+ incontrando un antigene specifico di Ovalbumina diventano tolleranti a tale antigene; nei topi linfopenici si ha una risposta che invece ricorda la graft versus host disease,
La patologia si sviluppa attraverso cellule CD25+ Foxp3 Treg e tali elementi sono autoregolati dall'IL-2 che agisce sul Foxp3. In assenza della produzione di IL-2 la malattia diviene più aggressiva.
Nella mattina del 6 maggio interessante la sessione dedicata al ruolo delle cellule B e del BAFF nell'autoimmunità. BAFF è una citochina che si lega fortemente ai linfociti B debolmente ai linfociti T.
Nella sua relazione, il Prof P Youniou ha identificato 4 isoforme di BAFF che presentano livelli elevati nel LES, i livelli di BAFF possono determinare la produzione di autoanticorpi oppure essere responsabili di tolleranza.
Le cellule B sono coinvolte non solo nella produzione di autoanticorpi ma possono avere il ruolo di cellule presentanti l'antigene, e producono citochine infiammatorie come TNFa o IL-6 o anti-infiammatorie come TGFb e IL-10. Quest'ultime citochine sono importanti nella attività delle cellule B regolatorie Breg CD19-CD25 high che esprimono sulla superfice il BCR il CD40 e TLR-9.
La produzione di citochine in risposta a rituximab è stata valutata da D Melamed che ha osservato che, mentre il TNFa decresce progressivamente dopo l'infusione del farmaco in pazienti con AR, l'IL-8 presenta un incremento iniziale che raggiunge il suo massimo di 100 volte rispetto al basale all'8^ settimana. Questo può essere dovuto alla capacità di sopprimere gli anticorpi anti IL-8 identificati nel siero e a livello sinoviale con rialzo dell'IL-8 stessa.
Interessante la relazione della Dr.ssa E Gremese di Roma che ha valutato 53 pazienti con LES di cui 28 con impegno renale, 17 articolare, 3 del SNC, 3 vascolare,2 cutaneo di cui 29 con malattia attiva valutata con uno SLEDAI>10. La valutazione delle cellule B di memoria Bm5 che esprimono IgD e CD38 è bassa nei pazienti con LES. La distribuzione delle cellule Bm1-Bm5 era simile ma i pazienti con malattia renale presentavano un numero significativo maggiore di cellule Bm5 rispetto a quelli con impegno articolare.
Altra relazione interessante quella della Dr.ssa M Fabris di Udine che ha osservato il polimorfismo -174 C/G del gene dell' IL-6 su 144 pazienti con AR trattati con rituximab. Pazienti con CC genotipo presentavano una peggiore risposta al rituximab a 6 mesi valutata con EULAR response criteria 57,1% vs 79,2% dei CG. Il polimorfismo genetico dell'IL-6 può rappresentare un biomarkers di scelta prima di trattare i pazienti con rituximab.
Nella stessa sessione sono stati evidenziate le possibili terapie anti B nel LES. Belimumab, anti Blys, negli studi dose-findings al dosaggio di 1 e 10 mg/kg ha mostrato un miglioramento dell'attività SLEDAI rispettivamente del 51 e 57% con capacità di risparmiare gli steroidi. Belimumab, ha concluso l'inglese D D'Cruz, sarà primo nuovo farmaco approvato per il LES dopo 50 anni.
Nella sessione pomeridiana, dedicata all'autoimmunità aterosclerosi e cuore, il Prof R Gerli di Perugia ha evidenziato il ruolo dei linfociti CD4-CD28- nell'aterosclerosi accelerata e degli anticorpi anti b2GPI che insieme alle Ox-LDL contribuiscono alla formazione della placca. Secondo la relazione del Prof. Matsuura (Giappone), è probabile che minimal modified mmLDL siano attratte dai monociti CD14 positivi attraverso il TLR-2 e TLR-4 questo secondo la relazione del Dr F Blanco Favela (Mexico) che ha evidenziato tale meccanismo.
Nella stessa sessione uno studio del Dr L Cantarini di Siena ha evidenziato il ruolo della mutazione del gene TNFRSF1A nelle pericarditi recidivanti. Come noto, tale gene è implicato nella sindrome autoinfiammatoria TRAP sindrome. Infine, l'israeliano H Amital ha evidenziato in uno studio retrospettivo di 10 anni su registri che l'uso delle statine può prevenire fino al 40% l'incidenza dell'AR.
Altra sessione interessante quella dedicata ai Th-17 e IL-17. Nella relazione del francese Dr P Miossec la IL-17 citochina scoperta nel 1995 di cui oggi conosciamo 6 isoforme A-F, è implicata nella flogosi reumatoide, è stimolata da IL-23 da IL-1 e da PGE2 ma no dal TNFa, è importante nella differenziazione dei Th0 in Th17 che svolgono un ruolo nella difesa contro le infezioni come le micobatteriosi o infezioni fungine. Il ruolo dei Th-17 è quello attraverso i sinoviociti e gli osteoclasti. Nei sinoviociti la IL-17 attraverso la sinoviolina determina blocco dell'apoptosi e formazione del panno sinoviale. Secondo RA Moura la IL-17A è quella che sembra maggiormente implicata nella flogosi reumatoide.
Il ruolo della IL-17 insieme al BAFF è stato evidenziato dal Dr A Dorau-Bastid che ha evidenziato come questa citochina sia legata alla produzione di autoanticorpi nel LES e una correlazione con l'attività di malattia. Dati preliminari interessanti dell'utilizzo di monoclonali anti-IL-17 sono stati recentemente pubblicati nell'AR.
Il ruolo degli HLA e del fumo sulla formazione di anticorpi anti peptici citrullinati ciclici CC-P è stato osservato dall'indiano A Agarvall su 50 AR ma questo meccanismo non spiega del tutto la patogenesi della malattia , il ruolo dell'aggrecano e della vimentina e della loro capacità di attivare direttamente i linfociti T ha riproposto al teoria del superantigene come modello di attivazione della flogosi reumatoide.
Il Prof R. Caporali nella stessa sessione ha evidenziato il ruolo degli isotipi degli anti CC-P su 134 pazienti di cui 33 con AR long-standing e 111 con forme early. Il ruolo delle IgA e IgM anti CC-P avrebbero un miglior valore predittivo rapporto sensibilità/specificità nelle forme early. Nella stessa sessione l'austriaco Dr M Harold ha evidenziato il valore diagnostico degli anti CC-P ma la scarsa correlazione con l'attività di malattia valutata con il DAS28 su 203 pazienti affetti da AR valutato ogni tre mesi per un anno. Il Prof Bizzarro di Udine ha illustrato i dati su 125 pazienti con l'utilizzo del CC-Point metodo immunocromogenico che permette di valutare la positività o negatività con un test da effettuare in ambulatorio con una tempistica di 10 minuti.
Nella relazione del Prof. M Cutolo di Genova si è fatto il punto sui ritmi circadiani del cortisolo che ha il suo picco alle 8 del mattino con un nadir a mezzanotte, sulla produzione notturna tra le 1 e le 2 della IL-6 citochina della infiammazione e sul ruolo anti-infiammatorio della melatonina.
Nella stessa sessione, il Prof F Buttgereit ha presentato i dati dello studio CAPRA con confronto tra prednisone e prednisone modified-release in 288 pazienti con AR, quest'ultimo gruppo presentava una riduzione della rigidità mattutina , un 50% di riduzione dell'IL-6 e un ACR20 del 37%.
Nella sessione delle vasculiti, il Prof CG Kallenberg ha evidenziato il ruolo degli anticorpi anti LAMP-2 proteina lisosomiale di membrana che è stata osservato avere una alta sensibilità e specificità nella diagnosi di glomerulonefrite crescentic pauci-immune. Questo anticorpo cross-reagisce contro le adesine batteriche dei Gram-negativi e avrebbe un ruolo patogenetico diretto.
Nella stessa sessione il Prof LP Guillevin ha evidenziato dati su 18 pazienti affetti da granulomatosi Wegener refrattaria alla ciclofosfamide, con dati interessanti per la risposta al rituximab anche sulle manifestazioni delle vie aeree e polmonari. Dati attesi sull'argomento saranno quelli dello studio RAVE ancora in corso.
Nella relazione del Prof J Kalden si è parlato del ruolo centrale dell'immunità adattiva, cellule dendritiche e TLR toll-like receptor come sito di intervento nella terapia del LES. High Mobility Group Box-1 antigene HMGB1 si lega con i nucleosomi e rilascia oligonucleosomi che sono forti induttori di risposta anticorpale anti nucleosomi anti Dna e istoni producono citochine infiammatorie e rompono la tolleranza legandosi al TLR-2. L'ipotesi di utilizzare il TLR-2 come nuovo target terapeutico per il LES è stato proposto dal Kalden stesso.
Il giapponese H Takahashi ha evidenziato gli aspetti clinici della IgG4 related Systemic Disease nuova entità caratterizzata da aumento delle IgG4 da infiltrati di plasmacellule che esprimono le IgG4 con pancreatine autoimmune, xeroftalmia, xeroxtomia con tumefazione delle ghiandole salivari, che può associarsi a nefropatia , colangite sclerosante e fibrosi retroperitoneale. A differenza della Sjogren, la patologia non presenta anticorpi anti SSA/SSB.
Concludo con un aneddoto. Il primo giorno, il Dr R Pechlaner di Innsbruck ha presentato i dati postulando l'esistenza di un molecular mimicry tra l'emolisina del Proteus Mirabilis ESRRAl epitope e lo Shared epitope dell'HLA DRb101-04 nella polimialgia reumatica e nell'arterite di Horton. Il collega ha riproposto tale associazione facendo domande ai relatori anche nell'aterosclerosi accelerata (Prof R Gerli), nella sindrome di Sjogren (Dr.ssa F Atzeni) e ha chiesto anche se gli anticorpi anti Proteus si riducono dopo trattamento con rituximab. Che bisogno c'era......
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