La terapia di mantenimento con l'immunosoppressore mofetil micofenolato (MMF) si è dimostrata superiore a quella con azatioprina nel mantenere la risposta terapeutica e prevenire le ricadute tra i pazienti con nefrite lupica che avevano risposto alla terapia di induzione in un trial internazionale di fase III, durato 3 anni, appena pubblicato sul New England Journal of Medicine.
Rispetto ai soggetti trattati con azatioprina, quelli trattati con MMF hanno mostrato un hazard ratio di insuccesso della terapia di 0,44 (IC al 95% 0,25-0,77; P = 0,003) e minori probabilità di andare incontro a una riacutizzazione renale (HR 0,50; IC al 95% 0,26-0,93; P = 0,03).
Nonostante i complessivi miglioramento ottenuti nel trattamento del lupus eritematoso sistemico, la nefrite rimane una delle principali fonti di morbilità e mortalità legate alla malattia e le terapie come la ciclofosfamide per via endovenosa - a lungo ritenuta lo standard terapeutico - possono essere altamente tossiche.

Altri agenti che sono stati utilizzati per l'induzione e la remissione comprendono i glucocorticoidi e azatioprina, ma questi farmaci hanno un'efficacia limitata e possono provocare tossicità a lungo termine. Alcuni piccoli studi hanno invece suggerito una potenziale utilità del MMF.
Per questo, Mary Anne Dooley, della University of North Carolina a Chapel Hill , e collaboratori, hanno deciso di confrontare l'efficacia del MMF rispetto ad azatioprina come mantenimento per consolidare la remissione e prevenire le ricadute dopo aver raggiunto un controllo iniziale del lupus.

Per il loro studio, randomizzato e in doppio cieco, hanno coinvolto 227 pazienti con nefrite lupica che avevano risposto a un trattamento precedente di induzione con micofenolato orale o ciclofosfamide endovena, e ne hanno trattati 116 con MMF 1 g due volte al giorno e 111 con azatioprina (2 mg/kg/die); inoltre i pazienti potevano ricevere fino a 10 mg di prednisone al giorno.
L'endpoint primario di efficacia era il tempo trascorso fino al fallimento della terapia (definito come il decesso, lo sviluppo di un'insufficienza renale terminale, un flare renale, un raddoppio della creatinina sierica o la necessità di un trattamento aggiuntivo, per esempio con altri immunosoppressori).

L' 85% dei partecipanti era di sesso femminile, meno della metà erano bianchi, il 10% erano neri e un terzo asiatici. La durata del lupus era di circa 5 anni, mentre quella della nefrite di circa 3 anni.
La percentuale di fallimenti terapeutici è stata del 32,4% nel gruppo azatioprina contro il 16,4% nel gruppo MMF, mentre quella dell'insufficienza renale è stata rispettivamente del 23,4% e 12,9%.
Il ricorso alla terapia di salvataggio si è reso necessario nel 17,1% e 7,8% dei pazienti, rispettivamente, e il tempo trascorso prima di dover aggiungere questa terapia è stato più lungo nel gruppo MMF (HR 0,39; IC al 95% 0,18-0,87; P = 0,02).

Su un endpoint secondario che ha definito il fallimento della terapia in modo più ampio per includere altri eventi, come un bagliore lupus extrarenali o ritiro di studio, micofenolato è stato ancora superiore, con un tasso di fallimento del 42,2% rispetto al 56,8% del gruppo azatioprina (HR 0,66, IC al 95% 0,46-0,97; P = 0,03).
L'efficacia è risultata sempre superiore con MMF indipendentemente dalla terapia di induzione utilizzata, dall'etnia del paziente o dalla posizione geografica, anche se lo studio non era dimensionato in modo tale da poter valutare le differenze tra i diversi sottogruppi di pazienti.

Alla fine della fase di induzione, solo un poco più dell''8% dei pazienti in entrambi i gruppi erano in remissione completa. Tuttavia, molti pazienti hanno continuato a migliorare nei 3 anni di mantenimento e alla fine dello studio i pazienti in remissione completa sono risultati il 62,1% nel gruppo MMF e il 59,5% nel gruppo azatioprina. Ciò, secondo gli autori, suggerisce che la distinzione tra terapia di induzione e terapia di mantenimento nei pazienti con nefrite lupica potrebbe essere artificiosa.

Quasi tutti i pazienti hanno manifestato eventi avversi, e i più comuni sono state le infezioni. Infezioni gravi si sono verificati soltanto in circa il 10% dei pazienti in ciascun gruppo, ma nel gruppo MMF un minor numero di pazienti ha abbandonato lo studio a causa degli eventi avversi (25,2% contro 39,6%; P = 0,02). Anche la leucopenia è stata significativamente più frequente con azatioprina che non con MMF (P = 0,06).
Lo studio presenta comunque alcuni limiti, tra cui il fatto che erano disponibili poche biopsie renali seriali e che non si conoscono gli outcome e le complicanze a lungo termine. Nella discussione, gli autori sottolineano anche la necessità di identificare biomarker di risposta migliori per distinguere tra la remissione della malattia dalla remissione che si verifica quando il paziente è in trattamento.

In un editoriale di accompagnamento, Frédéric A. Houssiau, della Université catholique de Louvain di Bruxelles, fa notare che in un altro studio di confronto tra questi due immunosoppresori come terapia di mantenimento nella nefrite lupica non aveva evidenziato differenze nei tassi di flare. Una possibile spiegazione per la discordanza tra i risultati dei due studi, secondo l'editorialista potrebbe dipendere dalle caratteristiche diverse dei due campioni, nel caso del primo studio rappresentato da una popolazione meno eterogenea, rappresentata per lo più da pazienti europei di razza bianca.

Per Houssiau, tuttavia, i due studi nel loro insieme forniscono una messaggio positivo: "due farmaci che hanno un profilo di tossicità ragionevolmente buono si può essere proporre come terapia di mantenimento a lungo termine, tenendo presente che non tutti i pazienti tollerano o rispondono a entrambi gli agenti e che in alcune situazioni sono controindicati (per esempio, MMF va evitato in gravidanza, mentre azatioprina non va presa dai pazienti con un deficit dell'enzima tiopurina metiltransferasi".

M. Dooley, et al. Mycophenolate versus azathioprine as maintenance therapy for lupus nephritis. N Engl J Med 2011;365:1886 -1895.
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