Lupus, periodi di ridotta attività di malattia migliorano gli outcome: LLDAS come target di trattamento raggiungibile?
Giovedi 26 Settembre 2019
Nicola Casella
Un nuovo studio, pubblicato sulla nuova rivista Lancet Rheumatology, ha dimostrato che il raggiungimento dello stato di ridotta attività di malattia lupica (LLDAS), documentato in un qualsiasi lasso di tempo, si associa ad una protezione significativa contro i successivi episodi di recidiva di malattia e il peggioramento del danno d’organo. Non solo: i pazienti con periodi più frequenti (e più lunghi) di permanenza nello stato LLDAS sperimentano un deciso miglioramento degli outcome succitati. Tali risultati suffragherebbero, pertanto, la validazione di questo stato come endpoint da utilizzare nei trial clinici sull’efficacia di un intervento terapeutico nel lupus.
Razionale e disegno dello studio Come è noto, le strategie di trattamento treat-to-target, che prevedono la misurazione dello stato di malattia contro alcuni endpoint predefiniti per influenzare possibili cambiamenti della terapia, hanno mutato la gestione di molte condizioni croniche come il diabete, l’ipertensione e l’artrite reumatoide.
Un prerequisito per questo approccio deriva dall’evidenza ormai incontrovertibile che un endpoint di trattamento si associa ad un miglioramento degli outcome, anche se gli endpoint di trattamento sono intuitivamente più difficili da definire in malattie complesse multiorgano come il lupus.
Un unmet need nella trialistica sul lupus è, dunque, senz’altro quello della individuazione di un endpoint di trattamento di malattia che sia fattibile, di facile implementazione e affidabile, associabile ad un miglioramento degli outcome dei pazienti lupici.
Per quanto la remissione rimanga il goal finale desiderabile di trattamento, è difficile, però, con le terapie attuali, osservare il raggiungimento della condizione di remissione sostenuta in questa malattia.
Per contro, il raggiungimento dello stato di ridotta attività di malattia potrebbe essere un obiettivo a maggior portata di mano e, alla luce dell’osservazione secondo la quale è possibile osservare una ridotta eterogeneità di malattia in presenza di stati di bassa attività di malattia, più facile da definire e da valutare rispetto alle scale esistenti di attività di malattia.
The Asia Pacific Lupus Collaboration ha proposto come endpoint lo stato LLDAS, che include alcuni domini che intercettano l’assenza di malattia aggressiva (maggiore danno d’organo) e attribuisce un “peso” ad alcuni trattamenti potenzialmente rischiosi (es: no a trattamento con prednisolone >7,5 mg/die).
Tale stato di attività di malattia, attualmente, è oggetto di test per l’impiego come endpoint nei trial clinici, anche se sono necessarie evidenze definitive di un’associazione di questo parametro con il miglioramento degli outcome dei pazienti.
L’obiettivo primario di questo studio è stato quello di valutare l’associazione tra lo stato LLDAS con il danno d’organo crescente e le recidive di malattia lupica, allo scopo di confermare la bontà dell’ipotesi che vede il raggiungimento (e mantenimento) dello stato LLDAS associato alla protezione contro gli outcome succitati.
Lo studio, prospettico e di coorte, ha reclutato pazienti adulti con LES, provenienti da 13 centri dislocato in 8 Paesi. I pazienti ammessi all’analisi longitudinale erano stati sottoposti ad almeno due visite durante il periodo dello studio, a distanza non superiore a 6 mesi l’una dall’altra.
In ciascuna delle visite previste dal protocollo, è stata effettuata la valutazione del raggiungimento dello stato LLDAS.
L’outcome primario dello studio era rappresentato dal raggiungimento di danno d’organo irreversibile, definito sulla base di un incremento pari almeno ad un punto dell’indice SLICC/ACR (the Systemic Lupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology Damage Index).
Sono stati utilizzati modelli di regressione logistica e lineari generalizzati per misurare l’associazione tra alcuni parametri legati allo stato LLDAS (raggiungimento di questo stato in relazione al timepoint considerato, tempo cumulativo di permanenza in questo stato, raggiungimento LLDAS sostenuta) con l’osservazione di danno d’organo irreversibile o di recidiva di malattia (outcome principale secondario).
Risultati principali I pazienti, reclutati tra il 2013 e il 2016, sono stati seguiti per una media di 2,2 anni. In toto, sono state effettuate 12.689 visite mediche.
Dai risultati dell’analisi è emerso che il raggiungimento dello stato LLDAS per ciascuno dei timepoint considerati è risultato associato ad una riduzione del peggioramento del danno d’organo (HR=0,59; IC95%= 0,45–0,76; p<0,0001) e delle recidive di malattia successive (HR=0,65, IC95%=0,56–0,75; p<0,0001).
Non solo: il tempo cumulativo di permanenza in questo stato è risultato associato ad un miglioramento degli outcome: rispetto ai pazienti con <50% del tempo di permanenza osservato in LLDAS, quelli con tempi di permanenza uguali o superiori a questa percentuale hanno sperimentato una riduzione del peggioramento del danno d’organo (HR=0,54; IC95%= 0,42–0,70; p<0,0001) e delle recidive (HR=0,41, IC95%=0,35–0,48; p<0,0001).
In modo analogo, l’aumento della durata della condizione di LLDAS sostenuta è risultato associato a riduzioni incrementali del peggioramento del danno d’organo.
Da ultimi, l’associazione di LLDAS con la riduzione del peggioramento di danno d’organo è stata documentata indipendentemente dalla presenza di danno pre-esistente o dai livelli di attività di malattia all’ingresso nello studio.
Valore aggiunto e implicazioni dello studio Nel commentare i risultati, i ricercatori hanno sottolineato come il loro sia stato il primo studio prospettico, disegnato esclusivamente allo scopo di validare un endpoint di ridotta attività di malattia nel LES. In un’ampia coorte internazionale di 1707 pazienti, è stata dimostrata sia l’utilità che la validità di LLDAS – ovvero: LLDAS è uno stato raggiungibile e si associa ad una riduzione marcata della manifestazione di recidive e di danno d’organo irreversibile, con una relazione dose-dipendete tra la riduzione del peggioramento del danno d’organo e la maggior durata del tempo trascorso in questo stato di attività di malattia.
LLDAS è risultato associato al miglioramento di questi outcome indipendentemente dal danno d’organo al basale, o di un’attività di malattia iniziale più elevata.
Questo studio, pertanto, conferma la validità di LLDAS come endpoint di trattamento nel LES e fornisce il razionale alla possibilità di derivare endpoint per lo sviluppo di strategie treat-to-target in condizioni morbose multiorgano, aprendo la strada all’impiego di LLDAS come misura standard nei prossimi trial clinici sul LES.
Nicola Casella
Bibliografia Golder V. et al. Lupus low disease activity state as a treatment endpoint for systemic lupus erythematosus: a prospective validation study. Lancet Rheumatology, 2019 Leggi