News Scientifiche
Il coinvolgimento del sistema nervoso nel LES è già stato ampiamente documentato in letteratura, ma fino ad ora, la loro frequenza di insorgenza e gli outcome non erano stati ben dettagliati.
Un lavoro recentemente pubblicato su ARD ha cercato di colmare il gap, evidenziando come la maggior parte delle complicanze neuropsichiatriche si concentri nel periodo temporale vicino alla diagnosi di malattia lupica e che, per quanto si risolvano nella maggior parte dei casi, la loro insorgenza si associ ad riduzione della qualità della vita legata allo stato di salute (HRQoL), nonché ad un eccesso di mortalità.
Disegno dello studio
I modelli multistato offrono uno strumento agevole e adattabile per caratterizzare le variazioni di malattia neuropsichiatrica e, al contempo, fornire una rappresentazione dinamica della malattia senza soluzione di continuità. Inoltre, il loro impiego consente di stimare il tempo passato in stati differenti di malattia e la probabilità di essere in stati particolari dopo periodi di tempo specifici.
Le inferenze riassuntive derivanti dal loro impiego offrono più informazioni rispetto ai modelli che si focalizzano, spesso in modo dicotomico, su singoli outcome come il tempo all’insorgenza di un evento clinico specifico.
In comune con altri modelli del tipo “tempo all’evento”, quelli multistato basano le loro inferenze su tutti i dati di follow-up, non solo sui dati provenienti da sottogruppi di pazienti con un tempo specifico di follow-up.
Il nuovo studio pubblicato, condotto dal gruppo SLICC (the Systemic Lupus International Collaborating Clinics) che includeva 52 ricercatori afferenti a 43 centri accademici dislocati in 16 Paesi diversi, ha utilizzato i dati di un’ampia coorte prospettica e internazionale di pazienti con LES, allo scopo di valutare gli eventi neuropsichiatrici in termini di attribuzione, outcome e associazione con HRQoL.
A tal scopo, sono stati reclutati 1.827 pazienti tra il 1999 e il 2011, provenienti da Usa, Europa, Canada, Messico e Asia. L’età media al reclutamento era pari a 35,1±13,3 anni, con una preponderanza (88,8%) di pazienti di sesso femminile. La durata media di malattia era pari a 5,6±4,2 mesi, mentre il punteggio medio SLEDAI2000 era pari a 5,3±5,4, con un valore medio dell’ indice SLICC/American College of Rheumatology Damage Index di 0,32±0,74.
Per catturare le variazioni dinamiche degli eventi neuropsichiatrici registrati, è stato utilizzato un modello multistato reversibile caratterizzato da tassi di transizione tra i diversi stati.
Risultati principali
Dall’analisi dei dati è emerso che gli eventi neuropsichiatrici erano documentabili nel 52,3% dei pazienti. Di questi, il 27% ha sperimentato ≥2 eventi.
Complessivamente sono stati registrati 1.910 eventi neuropsichiatrici unici, che includevano tutte le 19 sindromi neuropsichiatriche note, 1.749 delle quali (91,6%) coinvolgevano il SNC, mentre 161 (8,4%) il sistema nervoso periferico.
Gli eventi attribuibili al LES oscillavano entro un range compreso tra il 17,9% e il 31%, manifestandosi in una proporzione di pazienti compresa tra il 13,5% e il 21,2%.
Sono stati successivamente utilizzati i modelli multistato per valutare il numero di variazioni osservate tra gli stati neuropsichiatrici sia per gli eventi di LES che per quelli non-LES.
Nel complesso, alcuni pazienti sono rimasti nello stesso stato neuropsichiatrico, mentre gli altri sono passati per 1 o più stati. Per gli eventi neuropsichiatrici attribuiti al LES, il tempo complessivo trascorso in un nuovo stato o in uno stato in corso era inferiore, mentre il tempo trascorso in nessun stato neuropsichatrico era più elevato (0,56 e 8,81) rispetto agli eventi neuropsichiatrici non attribuiti a LES (1,46 e 7,32).
Il tasso di insorgenza di primi eventi neuropsichiatrici era maggiore nei primi anni dopo la diagnosi di LES. In base ai modelli multistato, il rischio relativo nei primi 2 anni di follow-up rispetto ai periodi temporali successivi era pari a 6,16 (IC95%=4,96-7,66) per gli eventi neuropsichiatrici attribuibili al LES e pari a 4,66 (IC95%=4,01-5,43) per gli eventi neuropsichiatrici non attribuibili a malattia lupica.
I ricercatori hanno successivamente utilizzato gli stessi modelli multistato per stimare la probabilità che i pazienti cambiassero stato neuropsichiatrico o morissero in periodi temporali predefiniti di osservazione.
Tra i pazienti con nessun evento neuropsichiatrico attribuibile al LES all’ingresso nella coorte, è stata stimata una probabilità del 74% di rimanere liberi da evento a 10 anni; tra i pazienti con eventi neuropsichiatrici non attribuiti al LES, quella stima era del 48%.
Le stime di mortalità a 10 anni sono risultate elevate nei pazienti con eventi neuropsichiatrici di nuova insorgenza/in corso o risolti attribuiti al LES rispetto ai pazienti con eventi neuropsichiatrici senza LES (16% vs. 6%; RR mortalità=4,3; IC95%= 2,7-6,7).
Da ultimo, i punteggi della componente fisica e mentale hanno indicato che i pazienti con uno stato neuropsichiatrico di nuova insorgenza/in corso totalizzavano punteggi clinicamente più bassi rispetto a quelli con assenza di evento neuropsichiatrico o risoluzione dell’evento (p<0,001).
Limiti e implicazioni dello studio
Nel commentare I risultati, i ricercatori hanno ammesso alcuni limiti metodologici dello studio (natura osservazionale, bias di selezione da reclutamento pazienti in centri accademici anziché dalla popolazione generale).
Ciò premesso, lo studio mostra come la maggior parte degli eventi neuropsichiatrici nei pazienti con LES si abbia nelle prime fasi di malattia lupica, con un impatto negativo sulla QoL, e sono attribuibili alla malattia reumatologica nel 30% dei casi.
Lo studio, inoltre, suffraga l’impiego dei modelli multistato in questo contesto come misura di outcome nei trial clinici (es: confronto dei tassi di transizione da uno stato neuropsichiatrico ad un altro per i pazienti sottoposti a trattamento farmacologico attivo rispetto ad uno di controllo) e negli studi osservazionali a lungo termine (es: durata del tempo passato in diversi stati neuropsichiatrici nel corso dello studio).
Tali modelli, in prospettiva, gettano anche le basi per studi futuri di impatto economico degli eventi neuropsichiatrici in pazienti lupici, attribuiti o meno alla malattia reumatologica.
NC
Bibliografia
Hanly JG et al. Neuropsychiatric events in systemic lupus erythematosus: a longitudinal analysis of outcomes in an international inception cohort using a multistate model approach [published online January 8, 2020]. Ann Rheum Dis. doi:10.1136/annrheumdis-2019-216150
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Lupus, gli eventi neuropsichiatrici associati si concentrano al tempo della diagnosi reumatologica
Un lavoro recentemente pubblicato su ARD ha cercato di colmare il gap, evidenziando come la maggior parte delle complicanze neuropsichiatriche si concentri nel periodo temporale vicino alla diagnosi di malattia lupica e che, per quanto si risolvano nella maggior parte dei casi, la loro insorgenza si associ ad riduzione della qualità della vita legata allo stato di salute (HRQoL), nonché ad un eccesso di mortalità.
Disegno dello studio
I modelli multistato offrono uno strumento agevole e adattabile per caratterizzare le variazioni di malattia neuropsichiatrica e, al contempo, fornire una rappresentazione dinamica della malattia senza soluzione di continuità. Inoltre, il loro impiego consente di stimare il tempo passato in stati differenti di malattia e la probabilità di essere in stati particolari dopo periodi di tempo specifici.
Le inferenze riassuntive derivanti dal loro impiego offrono più informazioni rispetto ai modelli che si focalizzano, spesso in modo dicotomico, su singoli outcome come il tempo all’insorgenza di un evento clinico specifico.
In comune con altri modelli del tipo “tempo all’evento”, quelli multistato basano le loro inferenze su tutti i dati di follow-up, non solo sui dati provenienti da sottogruppi di pazienti con un tempo specifico di follow-up.
Il nuovo studio pubblicato, condotto dal gruppo SLICC (the Systemic Lupus International Collaborating Clinics) che includeva 52 ricercatori afferenti a 43 centri accademici dislocati in 16 Paesi diversi, ha utilizzato i dati di un’ampia coorte prospettica e internazionale di pazienti con LES, allo scopo di valutare gli eventi neuropsichiatrici in termini di attribuzione, outcome e associazione con HRQoL.
A tal scopo, sono stati reclutati 1.827 pazienti tra il 1999 e il 2011, provenienti da Usa, Europa, Canada, Messico e Asia. L’età media al reclutamento era pari a 35,1±13,3 anni, con una preponderanza (88,8%) di pazienti di sesso femminile. La durata media di malattia era pari a 5,6±4,2 mesi, mentre il punteggio medio SLEDAI2000 era pari a 5,3±5,4, con un valore medio dell’ indice SLICC/American College of Rheumatology Damage Index di 0,32±0,74.
Per catturare le variazioni dinamiche degli eventi neuropsichiatrici registrati, è stato utilizzato un modello multistato reversibile caratterizzato da tassi di transizione tra i diversi stati.
Risultati principali
Dall’analisi dei dati è emerso che gli eventi neuropsichiatrici erano documentabili nel 52,3% dei pazienti. Di questi, il 27% ha sperimentato ≥2 eventi.
Complessivamente sono stati registrati 1.910 eventi neuropsichiatrici unici, che includevano tutte le 19 sindromi neuropsichiatriche note, 1.749 delle quali (91,6%) coinvolgevano il SNC, mentre 161 (8,4%) il sistema nervoso periferico.
Gli eventi attribuibili al LES oscillavano entro un range compreso tra il 17,9% e il 31%, manifestandosi in una proporzione di pazienti compresa tra il 13,5% e il 21,2%.
Sono stati successivamente utilizzati i modelli multistato per valutare il numero di variazioni osservate tra gli stati neuropsichiatrici sia per gli eventi di LES che per quelli non-LES.
Nel complesso, alcuni pazienti sono rimasti nello stesso stato neuropsichiatrico, mentre gli altri sono passati per 1 o più stati. Per gli eventi neuropsichiatrici attribuiti al LES, il tempo complessivo trascorso in un nuovo stato o in uno stato in corso era inferiore, mentre il tempo trascorso in nessun stato neuropsichatrico era più elevato (0,56 e 8,81) rispetto agli eventi neuropsichiatrici non attribuiti a LES (1,46 e 7,32).
Il tasso di insorgenza di primi eventi neuropsichiatrici era maggiore nei primi anni dopo la diagnosi di LES. In base ai modelli multistato, il rischio relativo nei primi 2 anni di follow-up rispetto ai periodi temporali successivi era pari a 6,16 (IC95%=4,96-7,66) per gli eventi neuropsichiatrici attribuibili al LES e pari a 4,66 (IC95%=4,01-5,43) per gli eventi neuropsichiatrici non attribuibili a malattia lupica.
I ricercatori hanno successivamente utilizzato gli stessi modelli multistato per stimare la probabilità che i pazienti cambiassero stato neuropsichiatrico o morissero in periodi temporali predefiniti di osservazione.
Tra i pazienti con nessun evento neuropsichiatrico attribuibile al LES all’ingresso nella coorte, è stata stimata una probabilità del 74% di rimanere liberi da evento a 10 anni; tra i pazienti con eventi neuropsichiatrici non attribuiti al LES, quella stima era del 48%.
Le stime di mortalità a 10 anni sono risultate elevate nei pazienti con eventi neuropsichiatrici di nuova insorgenza/in corso o risolti attribuiti al LES rispetto ai pazienti con eventi neuropsichiatrici senza LES (16% vs. 6%; RR mortalità=4,3; IC95%= 2,7-6,7).
Da ultimo, i punteggi della componente fisica e mentale hanno indicato che i pazienti con uno stato neuropsichiatrico di nuova insorgenza/in corso totalizzavano punteggi clinicamente più bassi rispetto a quelli con assenza di evento neuropsichiatrico o risoluzione dell’evento (p<0,001).
Limiti e implicazioni dello studio
Nel commentare I risultati, i ricercatori hanno ammesso alcuni limiti metodologici dello studio (natura osservazionale, bias di selezione da reclutamento pazienti in centri accademici anziché dalla popolazione generale).
Ciò premesso, lo studio mostra come la maggior parte degli eventi neuropsichiatrici nei pazienti con LES si abbia nelle prime fasi di malattia lupica, con un impatto negativo sulla QoL, e sono attribuibili alla malattia reumatologica nel 30% dei casi.
Lo studio, inoltre, suffraga l’impiego dei modelli multistato in questo contesto come misura di outcome nei trial clinici (es: confronto dei tassi di transizione da uno stato neuropsichiatrico ad un altro per i pazienti sottoposti a trattamento farmacologico attivo rispetto ad uno di controllo) e negli studi osservazionali a lungo termine (es: durata del tempo passato in diversi stati neuropsichiatrici nel corso dello studio).
Tali modelli, in prospettiva, gettano anche le basi per studi futuri di impatto economico degli eventi neuropsichiatrici in pazienti lupici, attribuiti o meno alla malattia reumatologica.
NC
Bibliografia
Hanly JG et al. Neuropsychiatric events in systemic lupus erythematosus: a longitudinal analysis of outcomes in an international inception cohort using a multistate model approach [published online January 8, 2020]. Ann Rheum Dis. doi:10.1136/annrheumdis-2019-216150
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