Malattie reumatiche
Buone notizie per chi soffre di artrosi del ginocchio. Una singola infiltrazione intra-articolare di NASHA (acido ialuronico stabilizzato formulato in gel) è risultata efficace tanto quanto l’infiltrazione di metilprednisolone acetato (MPA), ma con un effetto più duraturo.
Lo studio che ha prodotto tale risultato è stato pubblicato alla fine del 2013 sulla rivista internazionale Osteoarthritis and Cartilage da ricercatori operativi in Canada, Regno Unito e Svezia (1).
NASHA è una molecola di acido ialuronico ad alto peso molecolare e innovativa, prodotta attraverso un processo di sintesi batterica. NASHA ha mostrato un tempo prolungato di permanenza intra-articolare, con un’emivita – secondo alcuni studi clinici e preclinici - intorno alle 4 settimane.
Perché scegliere MPA come termine di paragone? Pochi gli studi di alta qualità ad aver confrontato gli effetti delle differenti preparazioni a base di corticosteroidi nell’osteoartrosi (OA) del ginocchio. A dispetto dei suoi simili, MPA ha una più lunga durata d’azione (2) e questo ha consentito ai ricercatori di valutare correttamente la non inferiorità di NASHA rispetto ad un ‘comparator’ degno di tale appellativo.
L’ipotesi alla base dello studio era che NASHA fosse efficace almeno quanto MPA nel trattamento dell’osteoartrosi del ginocchio. Per tale ragione è stato concepito uno studio di non-inferiorità, volto a confermare i risultati di un trial preliminare in cui era stata osservata una differenza di efficacia non statisticamente significativa fra NASHA e l’iniezione intra-articolare di triamcinolone (3).
Lo studio qui presentato (1) aveva un disegno prospettico, multicentrico, randomizzato, controllato verso MPA, in doppio cieco, volto a valutare la non-inferiorità. La prima fase in cieco aveva una durata di 26 mesi, al termine della quale tutti i pazienti ricevevano NASHA (unica fase di estensione in aperto).
Obiettivo primario dello studio la non-inferiorità di NASHA rispetto a MPA in termini di risposta al dolore, misurata attraverso l’indice Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index (WOMAC). In particolare tale endpoint teneva conto della percentuale di pazienti che, alla 12° settimana di trattamento, mostravano almeno il 40% di miglioramento del WOMAC pain score rispetto al baseline, associato ad un miglioramento di 5 punti in valore assoluto.
Le visite programmate erano lo screening (visita 1), la visita di randomizzazione (visita 2) in cui veniva effettuata l’infiltrazione, controlli telefonici a 2 e 4 settimane dall’iniezione per valutare la sicurezza e l’uso concomitante di farmaci, e visite di follow up a 6, 12, 18 e 16 settimane dal baseline per le valutazioni di efficacia e sicurezza (visite da 3 a 6).
L’uso fino a 3 g/giorno di paracetamolo al bisogno era consentito.
I soggetti che hanno partecipato alla fase in aperto sono stati osservati a 28, 39 e 52 settimane dopo l’iniezione iniziale. La fase in aperto non prevedeva comunque la rottura del cieco della fase precedente.
Lo studio ha visto la partecipazione di 442 pazienti con OA del ginocchio caratterizzata dalla presenza di dolore unilaterale. Di questi pazienti, 221 sono stati trattati con NASHA e 221 con MPA.
L’endpoint primario del trial è stato soddisfatto, dal momento che l’infiltrazione di NASHA è stata in grado di produrre un tasso di risposta non inferiore a MPA dopo 12 settimane di trattamento.
In particolare, il 44,6% dei pazienti randomizzati a NASHA aveva risposto al trattamento, contro il 46,2% dei pazienti trattati con MPA (differenza (95% CI): 1,6% (-11,2% +7,9%)).
Alle settimane 6, 12 e 18 le percentuali di pazienti che avevano risposto al trattamento restavano confrontabili fra NASHA e MPA. Fra la settimana 18 e la settimana 26 la percentuale di pazienti responder rimaneva stabile nel gruppo di pazienti trattati con NASHA, mentre è stato osservata, nello stesso periodo, una riduzione di tale percentuale nei pazienti trattati con MPA.
Un’analisi secondaria del WOMAC pain score calcolato dopo le prime 26 settimane dimostrava che MPA determinava un miglioramento precoce del dolore. Tale miglioramento raggiungeva il suo culmine a 6 settimane e declinava successivamente, fino alla 26° settimana.
Al contrario il trattamento con NASHA era associato, in fase iniziale, con una minore riduzione del dolore, ma con un sostanziale declino fra la settimana 6 e la settimana 26.
Secondo un’analisi effettuata per misure ripetute, il miglioramento rispetto al baseline era complessivamente maggiore per NASHA rispetto a MPA dopo 26 settimane di trattamento (p=0,034).
L’indice WOMAC pain score, la funzionalità fisica e la rigidità favorivano NASHA rispetto a MPA in termini di effect size (dimensione dell’effetto, ovvero la forza della relazione esistente fra l’outcome misurato e il trattamento effettuato), sia a 12 che a 26 settimane.
Lo studio non ha rilevato eventi avversi significativi. Quindici gli eventi avversi seri rilevati, 9 nel gruppo di pazienti trattati con NASHA e 6 nel gruppo che aveva ricevuto MPA. Nessuno di questi eventi era riconducibile al trattamento oggetto dello studio. Fra gli eventi avversi osservati in entrambi i gruppi vi erano dolore al sito di iniezione, rigidità articolare ed edema.
La fase in aperto con NASHA alla settimana 26 ha determinato, in tutti i pazienti, miglioramenti che si sono protratti fino alla settimana 52, dimostrando che NASHA è efficacie anche nei pazienti precedentemente trattati con il corticosteroide.
La fase in aperto “è stata disegnata unicamente allo scopo di rispondere a due domande: può una iniezione causare sensibilizzazione alla seconda iniezione? Quali sono i benefici della seconda iniezione?”, precisano gli autori.
“L’assenza di reazioni allergiche alla seconda iniezione mostra un’assenza di aumentata sensibilità al dispositivo [medico]; ciò risponde alla prima delle due domande relative alla fase in aperto”, aggiungono il dott. Leighton ed i suoi colleghi.
“Riguardo la seconda domanda, i miglioramenti sono stati osservati in entrambi i gruppi dopo la seconda iniezione. Questo suggerisce che ulteriori iniezioni di MASHA possono essere somministrate secondo le esigenze cliniche che nascono dopo il trattamento iniziale, e ci possiamo aspettare un miglioramento della sintomatologia”.
In sintesi, questo studio mostra che una singola infiltrazione di NASHA era ben tollerata e che la sua efficacia non era inferiore a quella del corticosteroide dopo 12 settimane di trattamento. Il beneficio di NASHA si è mantenuto fino alle 26° settimana mentre per MPA si è ridotto nel tempo. Un’infiltrazione di NASHA alla 26° settimana ha portato a miglioramenti di lungo termine senza aumento delle sensibilità o del rischio di complicazioni.
Da dove nasce l’esigenza di nuove formulazioni a somministrazione locale per il trattamento dell’OA?
Gli antiinfiammatori orali tradizionalmente impiegati (FANS e anti COX2) hanno una tollerabilitò gastro intestinale e cardiovascolare non ottimali, specie nel lungo termine. I corticosteroidi intra-articolari sono noti per la rapida insorgenza dell’effetto terapeutico, ma hanno breve durata d’azione (non superiore a 4 settimane) e il loro utilizzo, sebbene locale, può comunque essere associato ad eventi avversi. NASHA ha invece mostrato una durata d’azione che si protrae per almeno 6 mesi (4).
Francesca Sernissi
Riferimenti
1. Leighton R, Akermark C, Therrien R, et al.; DUROLANE Study Group. NASHA hyaluronic acid vs. methylprednisolone for knee osteoarthritis: a prospective, multi-centre, randomized, non-inferiority trial. Osteoarthritis Cartilage. 2014 Jan;22(1):17-25.
2. Pyne D, Ioannou Y, Mootoo R, Bhanji A. Intra-articular steroids in knee osteoarthritis: a comparative study of triamcinolone hexacetonide and methylprednisolone acetate. Clin Rheumatol 2004;23:116e20.
3. Skwara A, Ponelis R, Tibesku CO, et al. Gait patterns after intraarticular treatment of patients with osteoarthritis of the kneeehyaluronan versus triamcinolone: a prospective, randomized, doubleblind, monocentric study. Eur J Med Res 2009;14:157e64.
4. Krocker D, Matziolis G, Tuischer J, Funk J, Tohtz S, Buttgereit F, et al. Reduction of arthrosis associated knee pain through a single intra-articular injection of synthetic hyaluronic acid. Z Rheumatol 2006;65:327e31.
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Infiltrazioni di acido ialuronico vs corticosteroidi: stessa efficacia ma effetto più duraturo
Lo studio che ha prodotto tale risultato è stato pubblicato alla fine del 2013 sulla rivista internazionale Osteoarthritis and Cartilage da ricercatori operativi in Canada, Regno Unito e Svezia (1).
NASHA è una molecola di acido ialuronico ad alto peso molecolare e innovativa, prodotta attraverso un processo di sintesi batterica. NASHA ha mostrato un tempo prolungato di permanenza intra-articolare, con un’emivita – secondo alcuni studi clinici e preclinici - intorno alle 4 settimane.
Perché scegliere MPA come termine di paragone? Pochi gli studi di alta qualità ad aver confrontato gli effetti delle differenti preparazioni a base di corticosteroidi nell’osteoartrosi (OA) del ginocchio. A dispetto dei suoi simili, MPA ha una più lunga durata d’azione (2) e questo ha consentito ai ricercatori di valutare correttamente la non inferiorità di NASHA rispetto ad un ‘comparator’ degno di tale appellativo.
L’ipotesi alla base dello studio era che NASHA fosse efficace almeno quanto MPA nel trattamento dell’osteoartrosi del ginocchio. Per tale ragione è stato concepito uno studio di non-inferiorità, volto a confermare i risultati di un trial preliminare in cui era stata osservata una differenza di efficacia non statisticamente significativa fra NASHA e l’iniezione intra-articolare di triamcinolone (3).
Lo studio qui presentato (1) aveva un disegno prospettico, multicentrico, randomizzato, controllato verso MPA, in doppio cieco, volto a valutare la non-inferiorità. La prima fase in cieco aveva una durata di 26 mesi, al termine della quale tutti i pazienti ricevevano NASHA (unica fase di estensione in aperto).
Obiettivo primario dello studio la non-inferiorità di NASHA rispetto a MPA in termini di risposta al dolore, misurata attraverso l’indice Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index (WOMAC). In particolare tale endpoint teneva conto della percentuale di pazienti che, alla 12° settimana di trattamento, mostravano almeno il 40% di miglioramento del WOMAC pain score rispetto al baseline, associato ad un miglioramento di 5 punti in valore assoluto.
Le visite programmate erano lo screening (visita 1), la visita di randomizzazione (visita 2) in cui veniva effettuata l’infiltrazione, controlli telefonici a 2 e 4 settimane dall’iniezione per valutare la sicurezza e l’uso concomitante di farmaci, e visite di follow up a 6, 12, 18 e 16 settimane dal baseline per le valutazioni di efficacia e sicurezza (visite da 3 a 6).
L’uso fino a 3 g/giorno di paracetamolo al bisogno era consentito.
I soggetti che hanno partecipato alla fase in aperto sono stati osservati a 28, 39 e 52 settimane dopo l’iniezione iniziale. La fase in aperto non prevedeva comunque la rottura del cieco della fase precedente.
Lo studio ha visto la partecipazione di 442 pazienti con OA del ginocchio caratterizzata dalla presenza di dolore unilaterale. Di questi pazienti, 221 sono stati trattati con NASHA e 221 con MPA.
L’endpoint primario del trial è stato soddisfatto, dal momento che l’infiltrazione di NASHA è stata in grado di produrre un tasso di risposta non inferiore a MPA dopo 12 settimane di trattamento.
In particolare, il 44,6% dei pazienti randomizzati a NASHA aveva risposto al trattamento, contro il 46,2% dei pazienti trattati con MPA (differenza (95% CI): 1,6% (-11,2% +7,9%)).
Alle settimane 6, 12 e 18 le percentuali di pazienti che avevano risposto al trattamento restavano confrontabili fra NASHA e MPA. Fra la settimana 18 e la settimana 26 la percentuale di pazienti responder rimaneva stabile nel gruppo di pazienti trattati con NASHA, mentre è stato osservata, nello stesso periodo, una riduzione di tale percentuale nei pazienti trattati con MPA.
Un’analisi secondaria del WOMAC pain score calcolato dopo le prime 26 settimane dimostrava che MPA determinava un miglioramento precoce del dolore. Tale miglioramento raggiungeva il suo culmine a 6 settimane e declinava successivamente, fino alla 26° settimana.
Al contrario il trattamento con NASHA era associato, in fase iniziale, con una minore riduzione del dolore, ma con un sostanziale declino fra la settimana 6 e la settimana 26.
Secondo un’analisi effettuata per misure ripetute, il miglioramento rispetto al baseline era complessivamente maggiore per NASHA rispetto a MPA dopo 26 settimane di trattamento (p=0,034).
L’indice WOMAC pain score, la funzionalità fisica e la rigidità favorivano NASHA rispetto a MPA in termini di effect size (dimensione dell’effetto, ovvero la forza della relazione esistente fra l’outcome misurato e il trattamento effettuato), sia a 12 che a 26 settimane.
Lo studio non ha rilevato eventi avversi significativi. Quindici gli eventi avversi seri rilevati, 9 nel gruppo di pazienti trattati con NASHA e 6 nel gruppo che aveva ricevuto MPA. Nessuno di questi eventi era riconducibile al trattamento oggetto dello studio. Fra gli eventi avversi osservati in entrambi i gruppi vi erano dolore al sito di iniezione, rigidità articolare ed edema.
La fase in aperto con NASHA alla settimana 26 ha determinato, in tutti i pazienti, miglioramenti che si sono protratti fino alla settimana 52, dimostrando che NASHA è efficacie anche nei pazienti precedentemente trattati con il corticosteroide.
La fase in aperto “è stata disegnata unicamente allo scopo di rispondere a due domande: può una iniezione causare sensibilizzazione alla seconda iniezione? Quali sono i benefici della seconda iniezione?”, precisano gli autori.
“L’assenza di reazioni allergiche alla seconda iniezione mostra un’assenza di aumentata sensibilità al dispositivo [medico]; ciò risponde alla prima delle due domande relative alla fase in aperto”, aggiungono il dott. Leighton ed i suoi colleghi.
“Riguardo la seconda domanda, i miglioramenti sono stati osservati in entrambi i gruppi dopo la seconda iniezione. Questo suggerisce che ulteriori iniezioni di MASHA possono essere somministrate secondo le esigenze cliniche che nascono dopo il trattamento iniziale, e ci possiamo aspettare un miglioramento della sintomatologia”.
In sintesi, questo studio mostra che una singola infiltrazione di NASHA era ben tollerata e che la sua efficacia non era inferiore a quella del corticosteroide dopo 12 settimane di trattamento. Il beneficio di NASHA si è mantenuto fino alle 26° settimana mentre per MPA si è ridotto nel tempo. Un’infiltrazione di NASHA alla 26° settimana ha portato a miglioramenti di lungo termine senza aumento delle sensibilità o del rischio di complicazioni.
Da dove nasce l’esigenza di nuove formulazioni a somministrazione locale per il trattamento dell’OA?
Gli antiinfiammatori orali tradizionalmente impiegati (FANS e anti COX2) hanno una tollerabilitò gastro intestinale e cardiovascolare non ottimali, specie nel lungo termine. I corticosteroidi intra-articolari sono noti per la rapida insorgenza dell’effetto terapeutico, ma hanno breve durata d’azione (non superiore a 4 settimane) e il loro utilizzo, sebbene locale, può comunque essere associato ad eventi avversi. NASHA ha invece mostrato una durata d’azione che si protrae per almeno 6 mesi (4).
Francesca Sernissi
Riferimenti
1. Leighton R, Akermark C, Therrien R, et al.; DUROLANE Study Group. NASHA hyaluronic acid vs. methylprednisolone for knee osteoarthritis: a prospective, multi-centre, randomized, non-inferiority trial. Osteoarthritis Cartilage. 2014 Jan;22(1):17-25.
2. Pyne D, Ioannou Y, Mootoo R, Bhanji A. Intra-articular steroids in knee osteoarthritis: a comparative study of triamcinolone hexacetonide and methylprednisolone acetate. Clin Rheumatol 2004;23:116e20.
3. Skwara A, Ponelis R, Tibesku CO, et al. Gait patterns after intraarticular treatment of patients with osteoarthritis of the kneeehyaluronan versus triamcinolone: a prospective, randomized, doubleblind, monocentric study. Eur J Med Res 2009;14:157e64.
4. Krocker D, Matziolis G, Tuischer J, Funk J, Tohtz S, Buttgereit F, et al. Reduction of arthrosis associated knee pain through a single intra-articular injection of synthetic hyaluronic acid. Z Rheumatol 2006;65:327e31.
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