News Scientifiche
Rappresentano un'opportunità per garantire la sostenibilità economica dei sistemi sanitari pubblici: sono i farmaci biosimilari, medicinali simili a un farmaco biologico di riferimento già autorizzato e in commercio, e il cui brevetto è scaduto. Il dibattito su questi farmaci è molto vivace dal momento che se, da un lato, questi farmaci sembrano offrire possibilità concrete di risparmio, dall'altro va garantita ai pazienti la migliore efficacia e sicurezza possibile nel trattamento delle patologie da cui sono affetti.
Di questo e delle problematiche ancora aperte ha parlato nel corso di una comunicazione al Congresso CROI ii dr. Maurizio Benucci (SOS Reumatologia Ospedale S. Giovanni di Dio, Firenze).
Caratteristiche generali dei biosimilari
Il dr. Benucci ha ricordato nella sua comunicazione come, per quanto sovrapponibili, le definizioni di farmaco biosimilare proposte da FDA ed EMA siano leggermente differentI: nella definizione FDA, il farmaco biosimilare “è un prodotto biologico che presenta differenze minime con un prodotto di riferimento (già registrato negli USA) in termini di componenti clinicamente attivi, safety, purezza ed efficacia. Secondo la definizione EMA, invece, il farmacio biosimilare rappresenta “una nuova versione di un prodotto originale già registrato (il prodotto di riferimento) , le cui caratteristiche qualitative, l'attività biologica, la safety e i profili di efficacia si sono dimostrati simili a quelli del prodotto di riferimento tramite il cosiddetto esercizio di comparabilità.
L'esercizio di comparabilità, ha aggiunto il dr. Benucci, rappresenta il gold standard per valutare la similarità tra un biosimilare e il prodotto di riferimento ma viene utilizzato anche se il prodotto di riferimento si è modificato durante la sua produzione.
Ciò in quanto i processi di produzione di tutti i farmaci biologici presenti sul mercato si sono modificati nel corso degli anni ed è noto come anche piccole variazione possano dar luogo a differenze significative delle caratteristiche di un farmaco. Per tale ragione ogni modifica intercorsa deve essere valutata mediante l'esercizio di comparabilità al fine di evidenziare possibili differenze e monitorata mediante studi di sorveglianza post-marketing.
Scopo dell'esercizio di comparabilità, pertanto, è quello di dimostrare che il profilo di safety e di efficacia non è cambiato durante il processo di produzione del farmaco (biosimilare o originator che sia). Il superamento dei test previsti di comparabilità tra un biosimilare e l'originator è condizione necessaria per l'approvazione del biosimilare all'introduzione nel mercato UE.
Differenze tra farmaci biologici (e biosimilari) e farmaci di sintesi
I farmaci biologici (e biosimilari) sono ottenuti mediante tecniche di ingegneria genetica e presentano una maggiore complessità di struttura rispetto ai farmaci di sintesi chimica.
Quanto alle differenze, il dr. Benucci ha ricordato innanzitutto l'esistenza di differenze di dimensione: i farmaci di sintesi sono molecole di dimensioni relativamente piccole, riproducibili esattamente in laboratori diversi, mentre i biologici (e i biosimilari) hanno dimensioni ragguardevoli e il processo di produzione non è costantemente riproducibile da un laboratorio all'altro.
Variazioni anche minime del processo di produzione possono infatti portare ad alterazioni significative della struttura tridimensionale, a modificazioni post-traslazionali (che non dipendono dalla sequenza nucleotidica del gene) o a profili di glicosilazione differenti, che possono, a loro volta, influenzare significativamente la farmacocinetica, la farmacodinamica e la stabilità del prodotto. Non è da dimenticare che tali variazioni sono alla base anche delle differenze nei livelli di immunogenicità tra biosimilari ed è noto come una diversa risposta del sistema immunitario possa influenzare l'efficacia – in termini di perdita di effetto, reazioni crociate con proteine endogene, alterazioni della farmacocinetica – e compromettere la safety – anafilassi, reazioni da ipersensibilità o da infusione – di un biologico.
Dal momento che la variabilità che caratterizza le varie fasi del processo di biosintesi dei farmaci biologici e l'elevata complessità strutturale della macromolecole biologiche rende difficile la riproducibilità del prodotto, l'EMA richiede, per l'approvazione di un biosimilare, un confronto testa-a-testa con la molecola di riferimento, basato su studi di farmacocinetica e farmacodinamica e trial clinici comparativi sull'efficacia clinica, insieme a valutazioni sull'immunogenicità.
I problemi irrisolti
- Intercambiabilità ,sostituibilità di un farmaco biologico (biosimilare) e continuità terapeutica
Mentre l'intercambiabilità e la sostituibilità di un farmaco di sintesi è ammessa senza problemi, le difficoltà di applicazione di queste possibilità per i farmaci biologici (e biosimilari) sono fonte di accesa discussione.
L'intercambiabilità, secondo la definizione in uso nel nostro Paese indica la possibilità per un medico di prescrivere indifferentemente il farmaco originator o il suo biosimilare.
La sostituibilità , invece, fa riferimento alla pratica del farmacista di sostituire un farmaco con un altro farmaco, spesso più economico per il SSN o per il paziente, che sia bioequivalente con il medicinale di riferimento (come avviene per i generici).
Ai fini del discorso sui biosimilari, l'EMA ricorda nelle LG sull'impiego di farmaci biosimilari che “...la sostituzione (incontrollata) di un farmaco biologico potrebbe complicare la farmacovigilanza influenzando negativamente i profili di safety e che, se applicata, dovrebbe essere permessa solo con l’approvazione e la specifica prescrizione del medico curante e con il consenso del paziente.” L'ultima indicazione è stata recepita dal pronunciamento AIFA del 2012 e dal position paper sui biosimilari della SIR”.
Per Aifa, invece, non c'è motivo per sconsigliare l'adozione di partenza di un farmaco biosimilare qualora rappresentino un vantaggio economico e, alla luce di questo pronunciamento, stanno moltiplicandosi, da un lato, le Regioni che stanno iniziando ad indicare il farmaco biosimilare come farmaco di prima scelta nei pazienti naive, dall'altro i ricorsi contro queste decisioni che limiterebbero la libertà prescrittiva del medico.
Oggetto di ulteriore controversia è il concetto di continuità terapeutica: ripercorrrendo alcuni precedenti giurisprudenziali, il dott. Benucci ha ricordato come il Tar, nel richiamare i pareri espressi dalla comunità scientifico-accademica, e in particolare dall'ISS e dall'AIFA, ha espresso i seguenti principi nella sentenza n.817 del 6 luglio 2011: l'equivalenza terapeutica del farmaco originator rispetto al biosimilare si atteggia diversamente a seconda che si tratti di pazienti già in cura o di pazienti “nuovi” (drug-naive).
Mentre nel primo caso occorre assicurare la continuità terapeutica, con riguardo alla seconda ipotesi il Tar ha osservato come “il mondo scientifico-accademico e, con esso, la giurisprudenza che si è occupata delle problematica, militino in modo pressochè univoco in direzione della sostanziale equivalenza, laddove si debbano trattare pazienti drug-naive.”. In altri termini, le cautele sono necessarie in punto di sostituzione del farmaco di origine biologica già in utilizzo, dovendosi salvaguardare la continuità terapeutica, mentre non si rinviene la necessità di una specifica cautela con riguardo alla prima somministrazione del farmaco, rispetto alla quale originator e biosimilare appaiono su uno stesso piano.
In merito e sulla stesso concetto di continuità terapeutica si è espressa anche la Corte di Cassazione sezione penale sentenza 2 marzo 2011 n.8254 che recita così: il medico deve perseguire un unico fine: la cura del malato, senza farsi condizionare da esigenze di diversa natura perchè a lui è consentito di anteporre la logica economica alla logica della tutela della salute.
Esistono dunque ancora oggi indicazioni, ma non regole certe su queste problematiche relative alla sostituzione e alla continuità terapeutica che espongono il medico, che deve decidere secondo scienza e coscienza, a possibili sanzioni a seconda delle normative regionali vigenti.
- Estrapolazione terapeutica
L'EMA richiede per i biosimilari approvati per più di un'indicazione la conferma delle dimostrazioni di efficacia e di sicurezza per ogni singola destinazione terapeutica, salvo deroghe assai specifiche. E' caldamente sconsigliata l'estrapolazione terapeutica delle indicazioni all'età pediatrica.
- Nomenclatura
Come tutti i farmaci in commercio, i farmaci biosimilari dovrebbero avere un nome di fantasia o il nome del principio attivo e dell'azienda produttrice. Recentemente, sul blog della FDA (6 settembre), è stata ufficializzata una proposta alternativa per la nomenclatura, consistente nel denominare sia l'originator che i biosimilari corrispondenti con il nome del farmaco di base, seguito da un suffisso di 4 lettere minuscole senza significato. Ciò allo scopo di facilitare la tracciabilità di ogni singolo lotto dei farmaci, a vantaggio delle attività di farmacovigilanza.
Conclusioni
Nel nostro Paese è disponibile al momento un solo biosimilare di pertinenza reumatologica (biosimilare di infliximab), approvato per il trattamento dell'AR e della PsA, mentre altri biosimilari di farmaci biologici utilizzati in quest'area sono previsti nei prossimi anni.
I risultati di alcuni studi di farmacoeconomia hanno documentato l'esistenza di indubbi vantaggi in termini di risparmi che potrebbero essere reinvestiti per il trattamento di un maggior numero di pazienti che restano esclusi dai costi superiori del farmaco originator.
E' necessario, però, che l'impiego di questi farmaci non sia guidato dal solo criterio economico ma sia accompagnato da un'attenta sorveglianza e, soprattutto, dalla presenza di registri di impiego e di buone pratiche di tracciabilità fino al livello di lotto singolo.
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Highlights Congresso CROI 2015 - I biosimilari in Reumatologia: tra opportunità e problemi ancora aperti
Di questo e delle problematiche ancora aperte ha parlato nel corso di una comunicazione al Congresso CROI ii dr. Maurizio Benucci (SOS Reumatologia Ospedale S. Giovanni di Dio, Firenze).
Caratteristiche generali dei biosimilari
Il dr. Benucci ha ricordato nella sua comunicazione come, per quanto sovrapponibili, le definizioni di farmaco biosimilare proposte da FDA ed EMA siano leggermente differentI: nella definizione FDA, il farmaco biosimilare “è un prodotto biologico che presenta differenze minime con un prodotto di riferimento (già registrato negli USA) in termini di componenti clinicamente attivi, safety, purezza ed efficacia. Secondo la definizione EMA, invece, il farmacio biosimilare rappresenta “una nuova versione di un prodotto originale già registrato (il prodotto di riferimento) , le cui caratteristiche qualitative, l'attività biologica, la safety e i profili di efficacia si sono dimostrati simili a quelli del prodotto di riferimento tramite il cosiddetto esercizio di comparabilità.
L'esercizio di comparabilità, ha aggiunto il dr. Benucci, rappresenta il gold standard per valutare la similarità tra un biosimilare e il prodotto di riferimento ma viene utilizzato anche se il prodotto di riferimento si è modificato durante la sua produzione.
Ciò in quanto i processi di produzione di tutti i farmaci biologici presenti sul mercato si sono modificati nel corso degli anni ed è noto come anche piccole variazione possano dar luogo a differenze significative delle caratteristiche di un farmaco. Per tale ragione ogni modifica intercorsa deve essere valutata mediante l'esercizio di comparabilità al fine di evidenziare possibili differenze e monitorata mediante studi di sorveglianza post-marketing.
Scopo dell'esercizio di comparabilità, pertanto, è quello di dimostrare che il profilo di safety e di efficacia non è cambiato durante il processo di produzione del farmaco (biosimilare o originator che sia). Il superamento dei test previsti di comparabilità tra un biosimilare e l'originator è condizione necessaria per l'approvazione del biosimilare all'introduzione nel mercato UE.
Differenze tra farmaci biologici (e biosimilari) e farmaci di sintesi
I farmaci biologici (e biosimilari) sono ottenuti mediante tecniche di ingegneria genetica e presentano una maggiore complessità di struttura rispetto ai farmaci di sintesi chimica.
Quanto alle differenze, il dr. Benucci ha ricordato innanzitutto l'esistenza di differenze di dimensione: i farmaci di sintesi sono molecole di dimensioni relativamente piccole, riproducibili esattamente in laboratori diversi, mentre i biologici (e i biosimilari) hanno dimensioni ragguardevoli e il processo di produzione non è costantemente riproducibile da un laboratorio all'altro.
Variazioni anche minime del processo di produzione possono infatti portare ad alterazioni significative della struttura tridimensionale, a modificazioni post-traslazionali (che non dipendono dalla sequenza nucleotidica del gene) o a profili di glicosilazione differenti, che possono, a loro volta, influenzare significativamente la farmacocinetica, la farmacodinamica e la stabilità del prodotto. Non è da dimenticare che tali variazioni sono alla base anche delle differenze nei livelli di immunogenicità tra biosimilari ed è noto come una diversa risposta del sistema immunitario possa influenzare l'efficacia – in termini di perdita di effetto, reazioni crociate con proteine endogene, alterazioni della farmacocinetica – e compromettere la safety – anafilassi, reazioni da ipersensibilità o da infusione – di un biologico.
Dal momento che la variabilità che caratterizza le varie fasi del processo di biosintesi dei farmaci biologici e l'elevata complessità strutturale della macromolecole biologiche rende difficile la riproducibilità del prodotto, l'EMA richiede, per l'approvazione di un biosimilare, un confronto testa-a-testa con la molecola di riferimento, basato su studi di farmacocinetica e farmacodinamica e trial clinici comparativi sull'efficacia clinica, insieme a valutazioni sull'immunogenicità.
I problemi irrisolti
- Intercambiabilità ,sostituibilità di un farmaco biologico (biosimilare) e continuità terapeutica
Mentre l'intercambiabilità e la sostituibilità di un farmaco di sintesi è ammessa senza problemi, le difficoltà di applicazione di queste possibilità per i farmaci biologici (e biosimilari) sono fonte di accesa discussione.
L'intercambiabilità, secondo la definizione in uso nel nostro Paese indica la possibilità per un medico di prescrivere indifferentemente il farmaco originator o il suo biosimilare.
La sostituibilità , invece, fa riferimento alla pratica del farmacista di sostituire un farmaco con un altro farmaco, spesso più economico per il SSN o per il paziente, che sia bioequivalente con il medicinale di riferimento (come avviene per i generici).
Ai fini del discorso sui biosimilari, l'EMA ricorda nelle LG sull'impiego di farmaci biosimilari che “...la sostituzione (incontrollata) di un farmaco biologico potrebbe complicare la farmacovigilanza influenzando negativamente i profili di safety e che, se applicata, dovrebbe essere permessa solo con l’approvazione e la specifica prescrizione del medico curante e con il consenso del paziente.” L'ultima indicazione è stata recepita dal pronunciamento AIFA del 2012 e dal position paper sui biosimilari della SIR”.
Per Aifa, invece, non c'è motivo per sconsigliare l'adozione di partenza di un farmaco biosimilare qualora rappresentino un vantaggio economico e, alla luce di questo pronunciamento, stanno moltiplicandosi, da un lato, le Regioni che stanno iniziando ad indicare il farmaco biosimilare come farmaco di prima scelta nei pazienti naive, dall'altro i ricorsi contro queste decisioni che limiterebbero la libertà prescrittiva del medico.
Oggetto di ulteriore controversia è il concetto di continuità terapeutica: ripercorrrendo alcuni precedenti giurisprudenziali, il dott. Benucci ha ricordato come il Tar, nel richiamare i pareri espressi dalla comunità scientifico-accademica, e in particolare dall'ISS e dall'AIFA, ha espresso i seguenti principi nella sentenza n.817 del 6 luglio 2011: l'equivalenza terapeutica del farmaco originator rispetto al biosimilare si atteggia diversamente a seconda che si tratti di pazienti già in cura o di pazienti “nuovi” (drug-naive).
Mentre nel primo caso occorre assicurare la continuità terapeutica, con riguardo alla seconda ipotesi il Tar ha osservato come “il mondo scientifico-accademico e, con esso, la giurisprudenza che si è occupata delle problematica, militino in modo pressochè univoco in direzione della sostanziale equivalenza, laddove si debbano trattare pazienti drug-naive.”. In altri termini, le cautele sono necessarie in punto di sostituzione del farmaco di origine biologica già in utilizzo, dovendosi salvaguardare la continuità terapeutica, mentre non si rinviene la necessità di una specifica cautela con riguardo alla prima somministrazione del farmaco, rispetto alla quale originator e biosimilare appaiono su uno stesso piano.
In merito e sulla stesso concetto di continuità terapeutica si è espressa anche la Corte di Cassazione sezione penale sentenza 2 marzo 2011 n.8254 che recita così: il medico deve perseguire un unico fine: la cura del malato, senza farsi condizionare da esigenze di diversa natura perchè a lui è consentito di anteporre la logica economica alla logica della tutela della salute.
Esistono dunque ancora oggi indicazioni, ma non regole certe su queste problematiche relative alla sostituzione e alla continuità terapeutica che espongono il medico, che deve decidere secondo scienza e coscienza, a possibili sanzioni a seconda delle normative regionali vigenti.
- Estrapolazione terapeutica
L'EMA richiede per i biosimilari approvati per più di un'indicazione la conferma delle dimostrazioni di efficacia e di sicurezza per ogni singola destinazione terapeutica, salvo deroghe assai specifiche. E' caldamente sconsigliata l'estrapolazione terapeutica delle indicazioni all'età pediatrica.
- Nomenclatura
Come tutti i farmaci in commercio, i farmaci biosimilari dovrebbero avere un nome di fantasia o il nome del principio attivo e dell'azienda produttrice. Recentemente, sul blog della FDA (6 settembre), è stata ufficializzata una proposta alternativa per la nomenclatura, consistente nel denominare sia l'originator che i biosimilari corrispondenti con il nome del farmaco di base, seguito da un suffisso di 4 lettere minuscole senza significato. Ciò allo scopo di facilitare la tracciabilità di ogni singolo lotto dei farmaci, a vantaggio delle attività di farmacovigilanza.
Conclusioni
Nel nostro Paese è disponibile al momento un solo biosimilare di pertinenza reumatologica (biosimilare di infliximab), approvato per il trattamento dell'AR e della PsA, mentre altri biosimilari di farmaci biologici utilizzati in quest'area sono previsti nei prossimi anni.
I risultati di alcuni studi di farmacoeconomia hanno documentato l'esistenza di indubbi vantaggi in termini di risparmi che potrebbero essere reinvestiti per il trattamento di un maggior numero di pazienti che restano esclusi dai costi superiori del farmaco originator.
E' necessario, però, che l'impiego di questi farmaci non sia guidato dal solo criterio economico ma sia accompagnato da un'attenta sorveglianza e, soprattutto, dalla presenza di registri di impiego e di buone pratiche di tracciabilità fino al livello di lotto singolo.
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