Terapia

Gotta, con lesinurad nuovo bersaglio terapeutico e nuove possibilità di cura

Per oltre 30 anni, la terapia della gotta si è basata unicamente sull’impiego dell’allupurinolo, un farmaco che inibisce la xantino-ossidasi, l’enzima che catalizza la trasformazione dell'ipoxantina in xantina e di quest'ultima in acido urico. Dal 2008 è disponibile in terapia anche il febuxostat, un altro inibitore della xantina ossidasi dimostratosi superiore all'allopurinolo e utilizzato nei casi in cui l'allopurinolo (alla dose ottimale) risulti scarsamente efficace o non possa essere proseguito per la comparsa di effetti indesiderati intollerabili.

Nel corso del Congresso annuale dell’EULAR svoltosi a Roma, sono stati presentati in anteprima i risultati di uno studio clinico di fase III condotto con un nuovo farmaco antigotta, denominato lesinurad., caratterizzato da un meccanismo di azione completamente nuovo.

Lesinurad è un farmaco sperimentale che inibisce il trasportatore di acido urico URAT1 nel rene, aumentando l'escrezione di acido urico e riducendo così il sUA.  L'URAT1 è responsabile della maggior parte del riassorbimento di acido urico filtrato dal lume tubulare renale. Inibendo l'URAT1, lesinurad aumenta l'escrezione di acido urico e quindi abbassa il sUA. Lesinurad inibisce anche l'OAT4, un trasportatore di acido urico coinvolto nell'iperuricemia indotta da diuretici.

Il farmaco  possiede quindi un meccanismo di azione diverso rispetto ai due farmaci già esistenti, allopurinolo e febuxostat, in quanto agisce a valle del processo di produzione dell’acido urico, favorirebbe in sostanza l’eliminazione.

Denominato CRYSTAL, lo studio presentato a Roma è un trial di fase III, condotto III in doppio cieco, multicentrico, controllato con placebo, che ha indagato sulle potenzialità di lesinurad, usato in combinazione con febuxostat.

I risultati hanno dimostrato che lesinurad in combinazione con febuxostat abbassa i livelli di acido urico sierico (sUA) e riduce l'area del tofo in misura maggiore rispetto al febuxostat in monoterapia.

"È importante notare come lo studio CRYSTAL abbia studiato i pazienti con gotta e tofi visibili, conosciuta anche come gotta tofacea, particolarmente difficile da trattare", ha dichiarato il prof. Walter Grassi, Direttore della Clinica Reumatologica e della Scuola di Specializzazione in Reumatologia, Università Politecnica delle Marche di Ancona. "CRYSTAL conferma che la terapia di combinazione con lesinurad riduce l'area del tofo e può svolgere un ruolo importante nel ridurre l’acido urico sierico ai livelli raccomandati dall’American College of Rheumatology (ACR) e dalle linee guida EULAR".

CRYSTAL  è uno studio della durata di 12 mesi condotto in Nord America, Europa, Australia e Nuova Zelanda, multicentrico, randomizzato, controllato con placebo (n = 324), che ha valutato l'efficacia e la sicurezza di una dose giornaliera di lesinurad in combinazione con febuxostat rispetto a una monoterapia di febuxostat nei pazienti affetti da gotta con tofi (depositi di cristalli di acido urico nelle articolazioni e nella pelle).

I pazienti che hanno partecipato a CRYSTAL avevano livelli di sUA superiore al target e almeno un tofo misurabile sulle mani/polsi e/o su piedi/caviglie ≥5 mm e ≤20 mm come diametro più lungo.

Lo studio CRYSTAL ha valutato lesinurad (200 mg o 400 mg) in combinazione con 80 mg di febuxostat nei pazienti che avevano avuto almeno un tofo misurabile (depositi di cristalli di acido urico nelle articolazioni e nella pelle). Ai pazienti sono stati somministrati 80 mg di febuxostat per via orale una volta al giorno per 3 settimane prima della randomizzazione ai trattamenti combinati.

I risultati hanno dimostrato che 200 mg di lesinurad in combinazione con febuxostat determinano un maggiore abbassamento (p nominale <0,05) dell'uricemia sierica rispetto al target di gotta tofacea di < 5,0 mg/dl (<300 μmol/L) comparato al febuxostat da solo in tutti i mesi tranne al momento dell'endpoint primario, mese 6 (56,6% vs 46,8%, non significativo)
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