Malattie reumatiche
Sono piuttosto deludenti i risultati di uno studio retrospettivo di recente pubblicazione sulla rivista Arthritis Care Research. Stando ai dati pubblicati, il trattamento di pazienti con malattie reumatiche ed autoimmuni con un farmaco anti-TNF non sarebbe in grado, infatti, di ridurre il rischio di frattura.
"I pazienti con malattie autoimmuni, in particolare artrite reumatoide (AR), si caratterizzano per un rischio fratturativo più elevato rispetto a quello osservato nella popolazione generale - si legge nell'introduzione al lavoro. - Ciò accade per l'aumento del depauperamento osseo sia locale che generalizzato."
I fattori che contribuiscono al rischio sono molteplici: tra questi abbiamo l'età avanzata, la menopausa, la mancanza di attività fisica, l'infiammazione associata allo stato di malattia nonché il trattamento con steroidi.
E' noto come la citochina pro-infiammatoria TNF-alfa sia in grado di influenzare il metabolismo osseo inducendo l'attività degli osteoclasti ed inibendo quella degli osteoblasti ed esistono osservazioni in letteratura che documentano come il trattamento con farmaci anti-TNF sia in grado di alterare i markers relativi al metabolismo osseo e alla densità minerale ossea.
L'assenza, tuttavia, di studi sugli effetti di questi farmaci sul rischio fratturativo ha sollecitato il disegno del nuovo studio appena pubblicato, che ha analizzato gli outcomes dei pazienti inclusi in un ampio database clinico statunitense. In pratica, lo studio ha messo a confronto il rischio fratturativo di pazienti affetti da AR e psoriasi che iniziavano un trattamento con un farmaco anti-TNF dopo impiego di metotressato (MTX) con quello riscontrato in pazienti che iniziavano un trattamento con idroclorochina, sulfasalazina e/o leflunomide.
Nei pazienti con malattia infiammatoria dell'intestino, invece, il confronto veniva effettuato tra pazienti in trattamento con un farmaco anti-TNF vs. azatioprina o 6-mercaptopurina.
In tutte le analisi statistiche condotte nello studio si è fatto ricorso al calcolo di propensity scores al fine di "aggiustare" l'effetto causale di un trattamento in base a più covariate quali l'età, il sesso, il gruppo etnico di appartenenza, i farmaci impiegati, la presenza di comorbidità e di fattori addizionali che potevano contribuire al rischio fratturativo.
Lo studio ha preso in considerazione i dati clinici relativi a 139.611 pazienti con AR, 45.188 pazienti con malattia infiammatoria intestinale e 51.732 pazienti affetti da psoriasi, artrite psoriasica (PsA) o spondilite anchilosante (SA).
I risultati hanno documentato, nei pazienti con AR, un aumento del rischio di frattura (calcolato su un endpoint combinato che comprendeva anca, omero, radio/ulna o pelvi) non statisticamente significativo (HR=1,17; IC95%= 0,91-1,51) rispetto ai pazienti sottoposti a trattamento convenzionale.
In modo analogo, il rischio non era elevato in modo significativo nei pazienti affetti da malattia infiammatoria intestinale (HR 1,49, IC95%= 0,72-3,11) e non si è ridotto in modo significativo in un gruppo combinato di pazienti affetti da psoriasi, PsA o SA (HR 0,92, 95% CI 0,47-1,82).
Inoltre, come osservato per l'endpoint combinato, non è stato documentato un aumento del rischio di altre fratture in pazienti con AR.
In particolare:
- l'hazard ratio di sola frattura all'anca è stato pari a 0,87 (IC95%= 0,60-1,27
- l'hazard ratio per nuova frattura vertebrale è stato pari a 0,71 (IC95%= 0,43-1,19)Lo studio, infine, non ha rilevato l'esistenza di differenze di outcome a seconda del farmaco anti-TNF considerato, con valori di HR compresi tra 0,89 (IC95% = 0,63-1,26) e 1,13 (IC95%= 0,85-1,49).
Gli autori, tuttavia, hanno sottolineato l'esistenza di differenze di outcome dopo stratificazione in base al dosaggio di prednisone nei pazienti con AR. Infatti, considerando l'endpoint combinato di frattura, i pazienti che assumevano dosi di prednisone superiori a 10 mg mostravano un rischio significativamente più elevato di frattura rispetto a quelli che non assumevano steroidi (HR 1,54; IC 95%=1,03-2,30).
Inoltre, l'analisi per sottogruppi ha mostrato anche un rischio significativamente più elevato di frattura in seguito all'assunzione di dosi elevate di steroidi in pazienti di età uguale o inferiore a 65 anni (HR 1,92; IC95%= 1,08-3,39) come in quelli senza altre fratture al basale (HR 1,57; IC 95%= 1,05-2,34). Il rischio per i pazienti con dosi di steroidi elevate al basale cresceva anche se raffrontato con i pazienti che assumevano dosi più basse di steroidi (5-10 mg prednisone) (HR 1,57; IC95%= 1,01-2,42).
Nel discutere i risultati del loro lavoro, gli autori hanno sottolineato come il loro studio fosse in controtendenza con alcune evidenze a favore del trattamento con farmaci anti-TNF sulla salute dell'osso in pazienti con AR, notando come forse il vantaggio del trattamento possa palesarsi in tempi di osservazione più lunghi di quelli del loro studio.
"D'altro canto - suggeriscono - l'infiammazione genera un ventaglio di mediatori dell'infiammazione che possono attivare gli osteoclasti mediante vie biochimiche indipendenti dal TNF-alfa, portando a riassorbimento osseo. Pertanto, è possibile che l'inibizione del TNF-alfa da solo non sia in grado di prevenire l'aumento del processo di depauperamento osseo in presenza di un processo infiammatorio in corso".
Nelle conclusioni, gli autori non nascondono qualche limite intrinseco dello studio quali la considerazione di markers surrogati per valutare la severità di malattia come pure il tempo di follow-up relativamente breve e la mancanza di randomizzazione.
"Sono pertanto necessari studi da condurre su coorti più ampie di pazienti e con periodi di follow-up più estesi - concludono - per determinare se le variazioni di densità ossea si traducano in variazioni del rischio fratturativo".
Kawai V, et al "Initiation of tumor necrosis factor alpha antagonists and risk of fractures in patients with selected rheumatic and autoimmune diseases" Arthritis Care Res 2013; 65: 1085-1094
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Fratture, nessun vantaggio dagli anti-TNF
"I pazienti con malattie autoimmuni, in particolare artrite reumatoide (AR), si caratterizzano per un rischio fratturativo più elevato rispetto a quello osservato nella popolazione generale - si legge nell'introduzione al lavoro. - Ciò accade per l'aumento del depauperamento osseo sia locale che generalizzato."
I fattori che contribuiscono al rischio sono molteplici: tra questi abbiamo l'età avanzata, la menopausa, la mancanza di attività fisica, l'infiammazione associata allo stato di malattia nonché il trattamento con steroidi.
E' noto come la citochina pro-infiammatoria TNF-alfa sia in grado di influenzare il metabolismo osseo inducendo l'attività degli osteoclasti ed inibendo quella degli osteoblasti ed esistono osservazioni in letteratura che documentano come il trattamento con farmaci anti-TNF sia in grado di alterare i markers relativi al metabolismo osseo e alla densità minerale ossea.
L'assenza, tuttavia, di studi sugli effetti di questi farmaci sul rischio fratturativo ha sollecitato il disegno del nuovo studio appena pubblicato, che ha analizzato gli outcomes dei pazienti inclusi in un ampio database clinico statunitense. In pratica, lo studio ha messo a confronto il rischio fratturativo di pazienti affetti da AR e psoriasi che iniziavano un trattamento con un farmaco anti-TNF dopo impiego di metotressato (MTX) con quello riscontrato in pazienti che iniziavano un trattamento con idroclorochina, sulfasalazina e/o leflunomide.
Nei pazienti con malattia infiammatoria dell'intestino, invece, il confronto veniva effettuato tra pazienti in trattamento con un farmaco anti-TNF vs. azatioprina o 6-mercaptopurina.
In tutte le analisi statistiche condotte nello studio si è fatto ricorso al calcolo di propensity scores al fine di "aggiustare" l'effetto causale di un trattamento in base a più covariate quali l'età, il sesso, il gruppo etnico di appartenenza, i farmaci impiegati, la presenza di comorbidità e di fattori addizionali che potevano contribuire al rischio fratturativo.
Lo studio ha preso in considerazione i dati clinici relativi a 139.611 pazienti con AR, 45.188 pazienti con malattia infiammatoria intestinale e 51.732 pazienti affetti da psoriasi, artrite psoriasica (PsA) o spondilite anchilosante (SA).
I risultati hanno documentato, nei pazienti con AR, un aumento del rischio di frattura (calcolato su un endpoint combinato che comprendeva anca, omero, radio/ulna o pelvi) non statisticamente significativo (HR=1,17; IC95%= 0,91-1,51) rispetto ai pazienti sottoposti a trattamento convenzionale.
In modo analogo, il rischio non era elevato in modo significativo nei pazienti affetti da malattia infiammatoria intestinale (HR 1,49, IC95%= 0,72-3,11) e non si è ridotto in modo significativo in un gruppo combinato di pazienti affetti da psoriasi, PsA o SA (HR 0,92, 95% CI 0,47-1,82).
Inoltre, come osservato per l'endpoint combinato, non è stato documentato un aumento del rischio di altre fratture in pazienti con AR.
In particolare:
- l'hazard ratio di sola frattura all'anca è stato pari a 0,87 (IC95%= 0,60-1,27
- l'hazard ratio per nuova frattura vertebrale è stato pari a 0,71 (IC95%= 0,43-1,19)Lo studio, infine, non ha rilevato l'esistenza di differenze di outcome a seconda del farmaco anti-TNF considerato, con valori di HR compresi tra 0,89 (IC95% = 0,63-1,26) e 1,13 (IC95%= 0,85-1,49).
Gli autori, tuttavia, hanno sottolineato l'esistenza di differenze di outcome dopo stratificazione in base al dosaggio di prednisone nei pazienti con AR. Infatti, considerando l'endpoint combinato di frattura, i pazienti che assumevano dosi di prednisone superiori a 10 mg mostravano un rischio significativamente più elevato di frattura rispetto a quelli che non assumevano steroidi (HR 1,54; IC 95%=1,03-2,30).
Inoltre, l'analisi per sottogruppi ha mostrato anche un rischio significativamente più elevato di frattura in seguito all'assunzione di dosi elevate di steroidi in pazienti di età uguale o inferiore a 65 anni (HR 1,92; IC95%= 1,08-3,39) come in quelli senza altre fratture al basale (HR 1,57; IC 95%= 1,05-2,34). Il rischio per i pazienti con dosi di steroidi elevate al basale cresceva anche se raffrontato con i pazienti che assumevano dosi più basse di steroidi (5-10 mg prednisone) (HR 1,57; IC95%= 1,01-2,42).
Nel discutere i risultati del loro lavoro, gli autori hanno sottolineato come il loro studio fosse in controtendenza con alcune evidenze a favore del trattamento con farmaci anti-TNF sulla salute dell'osso in pazienti con AR, notando come forse il vantaggio del trattamento possa palesarsi in tempi di osservazione più lunghi di quelli del loro studio.
"D'altro canto - suggeriscono - l'infiammazione genera un ventaglio di mediatori dell'infiammazione che possono attivare gli osteoclasti mediante vie biochimiche indipendenti dal TNF-alfa, portando a riassorbimento osseo. Pertanto, è possibile che l'inibizione del TNF-alfa da solo non sia in grado di prevenire l'aumento del processo di depauperamento osseo in presenza di un processo infiammatorio in corso".
Nelle conclusioni, gli autori non nascondono qualche limite intrinseco dello studio quali la considerazione di markers surrogati per valutare la severità di malattia come pure il tempo di follow-up relativamente breve e la mancanza di randomizzazione.
"Sono pertanto necessari studi da condurre su coorti più ampie di pazienti e con periodi di follow-up più estesi - concludono - per determinare se le variazioni di densità ossea si traducano in variazioni del rischio fratturativo".
Kawai V, et al "Initiation of tumor necrosis factor alpha antagonists and risk of fractures in patients with selected rheumatic and autoimmune diseases" Arthritis Care Res 2013; 65: 1085-1094
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