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Stando ai risultati di un piccolo studio pubblicato su PloSOne, l’insulino-resistenza, misurata con il marker surrogato dell’emoglobina glicata (HbA1c), risulterebbe essere associata alla fibromialgia. Se confermati, tali risultati aprirebbero nuove prospettive nel trattamento di questa sindrome dolorosa, orfana di “farmaci di fondo” e con un’eziologia, ancora oggi, sostanzialmente sconosciuta.
Razionale e disegno dello studio
In letteratura, osservazioni pregresse indicano che l’insulino-resistenza (IR) è responsabile dell’insorgenza di disfunzioni a carico del microcircolo cerebrale, che sono causa di ipoperfusione cerebrale focale.
“Dal momento che simili anomalie della perfusione cerebrale sono notoriamente presenti nei pazienti con fibromialgia (FM) – ricordano i ricercatori nell’introduzione al lavoro – abbiamo voluto testare l’ipotesi di un coinvolgimento dell’IR in questo disturbo”.
Al fine di corroborare questa ipotesi, è stata condotta una rassegna retrospettiva di dati relativi a pazienti con FM visitati in un centro Usa, focalizzata sulla presenza di possibili anomalie relative ad alcuni parametri di laboratorio, in primis HbA1c.
I risultati di questa analisi sono stati, successivamente, messi a confronto con quelli ottenuti in 1.350 individui non diabetici, appartenenti alla coorte Framingham e con quelli relativi a 1.592 pazienti dello studio NHANES.
Dall’analisi dei parametri di laboratorio dei pazienti con FM considerati è emersa, come unica anomalia, il riscontro di livelli elevati di HbA1c in 23 pazienti, che erano stati inclusi in un panel diagnostico per la presenza di neuropatia periferica.
Di questi 23 pazienti, che avevano un’età compresa tra i 35 e i 60 anni, la quasi totalità era di sesso femminile (n=21) e la metà di etnia Caucasica (n=11), mentre 8 pazienti erano di etnia Ispanica e 4 di etnia Afro-Americana.
Su 23 pazienti, 16 erano stati sottoposti a trattamento con metformina 500 mg bis die, in aggiunta alla terapia convenzionale a base di inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SNRI), e/o a trattamento con agenti stabilizzaori di membrana, come gabapentina o pregabalina. I sette pazienti rimanenti, invece, erano stati trattati solo con le terapie standard.
Risultati principali
Un aspetto importante e innovativo rispetto agli altri studi condotti sull’argomento è stato quello della correzione dei dati in base all’età. Come hanno spiegato i ricercatori, “…l’età influenza i livelli di HbA1c: ad esempio, un valore di emoglobina glicata pari al 5,5% (considerato “normale” in base ai criteri vigenti) potrebbe non essere tale in molti individui più giovani”.
Pertanto, dopo aver stratificato i pazienti con FM per età ed averli confrontati con i controlli sani, i ricercatori hanno scoperto che i fibromialgici avevano livelli di emoglobina glicata significativamente più elevati: nello specifico, i livelli di HbA1c sono risultati significativamente più elevati rispetto ai due gruppi controllo sopra menzionati [valori medi: +0,59 rispetto ai partecipanti del Framingham Offspring Study (p<0,001) e +0,39 rispetto ai partecipanti al NHANES (p=0,0002)].
Inoltre, considerando i pazienti che erano stati sottoposti a trattamento con il farmaco antidiabetico metformina, in un caso su due si è avuta la completa risoluzione della sintomatologia dolorosa: nel dettaglio, il punteggio mediano “dolore” al basale, calcolato come media del peggiore dolore percepito la settimana precedente la valutazione, era pari a 8 (in base alla scala numerica del dolore NPRS). Dopo esposizione a metformina, somministrata per un periodo compreso da 8 a 36 mesi), il punteggio NRS si è ridotto a 4 nel gruppo sottoposto a trattamento standard – per portarsi prossimo allo zero (0,25) nel gruppo sottoposto a trattamento con metformina (p<0,0001).
Da ultimo, i ricercatori hanno sottolineato come alcuni pazienti abbiano risposto soltanto al trattamento con metformina e non ai trattamenti standard con NSRI o agenti stabilizzatori di membrana (un dato che necessiterà di ulteriori approfondimenti ad hoc in studi futuri).
Limiti e implicazioni dello studio
Nel commentare i risultati, i ricercatori hanno sottolineato come i risultati ottenuti mostrino l’esistenza di una forte associazione, statisticamente significativa, tra la FM e i livelli di HbA1c.
Considerando i molti studi pregressi già condotti sull’argomento, gli autori dello studio non hanno nascosto la loro meraviglia per il fatto che nessuno di questi abbia tenuto in conto questa connessione.
A questo riguardo, è stato da loro ipotizzato “…che la ragione principale di quanto osservato potrebbe essere legata al fatto che circa la metà dei pazienti con FM ha valori glicemici che attualmente sono considerati all’interno del range normale. Questo studio, invece, è stato il primo ad aver stratificato la glicemia in base all'età delle persone, dato che i livelli ottimali di HbA1c variano nel corso della vita. Questo passaggio è stato fondamentale per evidenziare le differenze tra pazienti e controlli”.
Ciò detto, dai ricercatori è giunto anche un invito alla prudenza nell’interpretazione dei risultati da loro ottenuti, in ragione dell’esistenza di alcuni limiti metodologici intrinseci dello studio, da tener presente nell’implementazione dei prossimi studi clinici confermativi della bontà dell’ipotesi dimostrata.
In primo luogo, lo studio è limitato dal disegno retrospettivo e osservazionale (di qui l’impossibilità di stabilire la natura casuale o causale dell’associazione identificata).
In secondo luogo, i pazienti con FM sono solitamente in sovrappeso o francamente obesi (due fattori che porebbero predisporre, in modo indipendente dalla FM, allo sviluppo di IR.
In terzo luogo, i risultati di intervento farmacologico sono stati estrapolati da osservazioni retrospettive, fuori dalla metodologia rigorosa dei trial clinici.
Infine, last but not least, la metformina potrebbe avere un effetto sul dolore cronico indipendentemente dalla sua azione sulla IR: “E’ noto, infatti - spiegano i ricercatori – che la metformina sia in grado di innalzare i livelli mitocondriali di AMPK, con conseguente riduzione dell’allodinia meccanica e dall’attivazione dei nocicettori”.
Di qui il loro suggerimento ad includere, nei trial clinici futuri, farmaci antidiabetici che hanno come bersaglio IR ma con meccanismi d’azione differenti dalla metformina.
Da ultimo, sarebbe opportuno prendere in considerazione, per la valutazione dell’associazione tra FM e IR, altri parametri (come l’HOMA_IR), utilizzando strategie di analisi corrette in base all’età e in confronto con individui controllo simili allo studio pubblicato.
NC
Bibliografia
Pappolla MA et al. Is insulin resistance the cause of fibromyalgia? A preliminary report. PlosOne 2019;
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Fibromialgia, quale ruolo per l'insulino-resistenza?
Razionale e disegno dello studio
In letteratura, osservazioni pregresse indicano che l’insulino-resistenza (IR) è responsabile dell’insorgenza di disfunzioni a carico del microcircolo cerebrale, che sono causa di ipoperfusione cerebrale focale.
“Dal momento che simili anomalie della perfusione cerebrale sono notoriamente presenti nei pazienti con fibromialgia (FM) – ricordano i ricercatori nell’introduzione al lavoro – abbiamo voluto testare l’ipotesi di un coinvolgimento dell’IR in questo disturbo”.
Al fine di corroborare questa ipotesi, è stata condotta una rassegna retrospettiva di dati relativi a pazienti con FM visitati in un centro Usa, focalizzata sulla presenza di possibili anomalie relative ad alcuni parametri di laboratorio, in primis HbA1c.
I risultati di questa analisi sono stati, successivamente, messi a confronto con quelli ottenuti in 1.350 individui non diabetici, appartenenti alla coorte Framingham e con quelli relativi a 1.592 pazienti dello studio NHANES.
Dall’analisi dei parametri di laboratorio dei pazienti con FM considerati è emersa, come unica anomalia, il riscontro di livelli elevati di HbA1c in 23 pazienti, che erano stati inclusi in un panel diagnostico per la presenza di neuropatia periferica.
Di questi 23 pazienti, che avevano un’età compresa tra i 35 e i 60 anni, la quasi totalità era di sesso femminile (n=21) e la metà di etnia Caucasica (n=11), mentre 8 pazienti erano di etnia Ispanica e 4 di etnia Afro-Americana.
Su 23 pazienti, 16 erano stati sottoposti a trattamento con metformina 500 mg bis die, in aggiunta alla terapia convenzionale a base di inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SNRI), e/o a trattamento con agenti stabilizzaori di membrana, come gabapentina o pregabalina. I sette pazienti rimanenti, invece, erano stati trattati solo con le terapie standard.
Risultati principali
Un aspetto importante e innovativo rispetto agli altri studi condotti sull’argomento è stato quello della correzione dei dati in base all’età. Come hanno spiegato i ricercatori, “…l’età influenza i livelli di HbA1c: ad esempio, un valore di emoglobina glicata pari al 5,5% (considerato “normale” in base ai criteri vigenti) potrebbe non essere tale in molti individui più giovani”.
Pertanto, dopo aver stratificato i pazienti con FM per età ed averli confrontati con i controlli sani, i ricercatori hanno scoperto che i fibromialgici avevano livelli di emoglobina glicata significativamente più elevati: nello specifico, i livelli di HbA1c sono risultati significativamente più elevati rispetto ai due gruppi controllo sopra menzionati [valori medi: +0,59 rispetto ai partecipanti del Framingham Offspring Study (p<0,001) e +0,39 rispetto ai partecipanti al NHANES (p=0,0002)].
Inoltre, considerando i pazienti che erano stati sottoposti a trattamento con il farmaco antidiabetico metformina, in un caso su due si è avuta la completa risoluzione della sintomatologia dolorosa: nel dettaglio, il punteggio mediano “dolore” al basale, calcolato come media del peggiore dolore percepito la settimana precedente la valutazione, era pari a 8 (in base alla scala numerica del dolore NPRS). Dopo esposizione a metformina, somministrata per un periodo compreso da 8 a 36 mesi), il punteggio NRS si è ridotto a 4 nel gruppo sottoposto a trattamento standard – per portarsi prossimo allo zero (0,25) nel gruppo sottoposto a trattamento con metformina (p<0,0001).
Da ultimo, i ricercatori hanno sottolineato come alcuni pazienti abbiano risposto soltanto al trattamento con metformina e non ai trattamenti standard con NSRI o agenti stabilizzatori di membrana (un dato che necessiterà di ulteriori approfondimenti ad hoc in studi futuri).
Limiti e implicazioni dello studio
Nel commentare i risultati, i ricercatori hanno sottolineato come i risultati ottenuti mostrino l’esistenza di una forte associazione, statisticamente significativa, tra la FM e i livelli di HbA1c.
Considerando i molti studi pregressi già condotti sull’argomento, gli autori dello studio non hanno nascosto la loro meraviglia per il fatto che nessuno di questi abbia tenuto in conto questa connessione.
A questo riguardo, è stato da loro ipotizzato “…che la ragione principale di quanto osservato potrebbe essere legata al fatto che circa la metà dei pazienti con FM ha valori glicemici che attualmente sono considerati all’interno del range normale. Questo studio, invece, è stato il primo ad aver stratificato la glicemia in base all'età delle persone, dato che i livelli ottimali di HbA1c variano nel corso della vita. Questo passaggio è stato fondamentale per evidenziare le differenze tra pazienti e controlli”.
Ciò detto, dai ricercatori è giunto anche un invito alla prudenza nell’interpretazione dei risultati da loro ottenuti, in ragione dell’esistenza di alcuni limiti metodologici intrinseci dello studio, da tener presente nell’implementazione dei prossimi studi clinici confermativi della bontà dell’ipotesi dimostrata.
In primo luogo, lo studio è limitato dal disegno retrospettivo e osservazionale (di qui l’impossibilità di stabilire la natura casuale o causale dell’associazione identificata).
In secondo luogo, i pazienti con FM sono solitamente in sovrappeso o francamente obesi (due fattori che porebbero predisporre, in modo indipendente dalla FM, allo sviluppo di IR.
In terzo luogo, i risultati di intervento farmacologico sono stati estrapolati da osservazioni retrospettive, fuori dalla metodologia rigorosa dei trial clinici.
Infine, last but not least, la metformina potrebbe avere un effetto sul dolore cronico indipendentemente dalla sua azione sulla IR: “E’ noto, infatti - spiegano i ricercatori – che la metformina sia in grado di innalzare i livelli mitocondriali di AMPK, con conseguente riduzione dell’allodinia meccanica e dall’attivazione dei nocicettori”.
Di qui il loro suggerimento ad includere, nei trial clinici futuri, farmaci antidiabetici che hanno come bersaglio IR ma con meccanismi d’azione differenti dalla metformina.
Da ultimo, sarebbe opportuno prendere in considerazione, per la valutazione dell’associazione tra FM e IR, altri parametri (come l’HOMA_IR), utilizzando strategie di analisi corrette in base all’età e in confronto con individui controllo simili allo studio pubblicato.
NC
Bibliografia
Pappolla MA et al. Is insulin resistance the cause of fibromyalgia? A preliminary report. PlosOne 2019;
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