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La lisofosfatidilcolina 16:9 (LPC16:0), un lipide ossidato, potrebbe fungere da mediatore del dolore lamentato dai pazienti fibromialgici. Queste le conclusioni di uno studio di recente pubblicazione su ARD che identifica un possibile meccanismo fisiopatologico di dolore cronico non infiammatorio indotto da stress a livello molecolare, comportamentale e clinico, suggestivo di un nuovo approccio terapeutico al trattamento della fibromialgia.
Razionale dello studio e risultati principali
La fibromialgia è comunemente considerata come un disturbo causato da amplificazione della percezione del dolore a livello centrale. Gli stimoli da stress quotidiano sono degli agenti noti di amplificazione di questa percezione del dolore, anche se resta ancora oggi poco definita la relazione esistente tra lo stress e lo sviluppo di percezione dolorosa dal punto di vista clinico, come pure l’eziologia.
I ricercatori hanno sviluppato un nuovo modello murino e sono ricorsi ad approcci di lipidomica al fine di esplorare la causa biologica sottostante alla traduzione dello stress percepito in dolore cronico non infiammatorio. I dati sono stati successivamente validati nell’uomo.
Utilizzando stimoli sonori non dolorosi come stimoli stressanti psicologici, i ricercatori hanno potuto osservare che i topi stressati con stimoli rumorosi mostravano segni di ansia come pure andavano incontro ad aumento ponderale e diventavano ipersensibili al tatto e alla temperatura, mentre aumentavano i livelli plasmatici di corticosterone ed epinefrina.
Dopo necropsia dei topi sacrificati, i ricercatori non hanno trovato segni di danno tissutale. I livelli di TNF-alfa, quelli di pH intramuscolare e di fattore di attivazione della trascrizione 3 non differivano tra i topi sottoposti a stress sonoro e quelli di controllo. Al contrario, nei topi sottoposti a stress sonoro è stato osservato un innalzamento dei livelli di una chinasi fungente da marker di attivazione neuronale.
Essendo nota la capacità dello stress di ossidare lipidi, i ricercatori hanno passato al setaccio vari lipidi ossidati, osservando nei topi sottoposti a stress un incremento del 47% dei livelli di lisofosfatidilcolina 16:0.
Per verificare se questa sostanza fosse in grado di contribuire allo sviluppo di dolore cronico, i ricercatori hanno provveduto ad iniettarla nei topi. Come da previsione, i topi sono diventati più sensibili al dolore rispetto a quelli nei quali era stata iniettata una sostanza inattiva.
A questo punto, i ricercatori hanno osservato che era possibile annullare gli effetti della somministrazione di lisofosfatidilcolina 16:0 (iperalgesia indotta da stress) somministrando darapladib (inibitore selettivo della fosfolipasi A2 associata alle lipoproteine) e/o antiossidanti.
Successivamente, i ricercatori hanno voluto verificare se gli effetti derivanti dalla lisofosfatidilcolina 16:0 fossero gli stessi anche nell’uomo. Mettendo a confronto 31 pazienti con diagnosi appena confermata di fibromialgia con 30 volontari sani (simili per età e sesso di appartenenza), è stato osservato che i pazienti fibromialgici lamentavano uno stress più elevato che correlava moderatamente con i livelli di lisofosfatidilcolina 16:0 come pure con altri metaboliti ossidati.
È stato notato, però, che la correlazione suddetta si applicava solo ai pazienti che lamentavano sintomatologia più severa e che il pathway coinvolgente lisofosfatidilcolina potrebbe essere solo uno dei meccanismi alla base dello sviluppo di fibromialgia.
Riassumendo
In conclusione, lo studio ha dimostrato che l’esposizione a stimoli sonori stressanti ripetuti e intermittenti scatena un’iperalgesia cronica non infiammatoria in un modello sperimentale murino, fornendo evidenze a favore dell’esistenza di un effetto causale dell’esposizione allo stress sullo sviluppo di fibromialgia.
L’eccesso di stress ossidativo determinato dall’esposizione a stimoli stressanti causa ossidazione lipidica e successiva alterazione dei livelli di LPC16:0, con conseguente stimolazione dei meccanismi di trasduzione del segnale nocicettivi in grado di indurre iperalgesia cronica mediante attivazione di un canale ionico acido-sensibile.
Dapapladib e gli antiossidanti sono in grado di alleviare questa iperalgesia cronica indotta da stress mediante inibizione della sintesi di LPC16:0.
Da ultimo, le evidenze cliniche dello studio hanno mostrato come nei casi di fibromialgia vi sia un eccesso di LPC16:0 e che l’espressione di questo lipide ossidato correla con la sintomatologia dolorosa nei pazienti con stress ossidativo elevato e severità di malattia.
NC
Bibliografia
Hung C-H et al. Activation of acid-sensing ion channel 3 by lysophosphatidylcholine 16:0 mediates psychological stress-induced fibromyalgia-like pain. Annals of the Rheumatic Diseases Published Online First: 09 September 2020. doi: 10.1136/annrheumdis-2020-218329
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Fibromialgia, nuovo target farmacologico in arrivo?
Razionale dello studio e risultati principali
La fibromialgia è comunemente considerata come un disturbo causato da amplificazione della percezione del dolore a livello centrale. Gli stimoli da stress quotidiano sono degli agenti noti di amplificazione di questa percezione del dolore, anche se resta ancora oggi poco definita la relazione esistente tra lo stress e lo sviluppo di percezione dolorosa dal punto di vista clinico, come pure l’eziologia.
I ricercatori hanno sviluppato un nuovo modello murino e sono ricorsi ad approcci di lipidomica al fine di esplorare la causa biologica sottostante alla traduzione dello stress percepito in dolore cronico non infiammatorio. I dati sono stati successivamente validati nell’uomo.
Utilizzando stimoli sonori non dolorosi come stimoli stressanti psicologici, i ricercatori hanno potuto osservare che i topi stressati con stimoli rumorosi mostravano segni di ansia come pure andavano incontro ad aumento ponderale e diventavano ipersensibili al tatto e alla temperatura, mentre aumentavano i livelli plasmatici di corticosterone ed epinefrina.
Dopo necropsia dei topi sacrificati, i ricercatori non hanno trovato segni di danno tissutale. I livelli di TNF-alfa, quelli di pH intramuscolare e di fattore di attivazione della trascrizione 3 non differivano tra i topi sottoposti a stress sonoro e quelli di controllo. Al contrario, nei topi sottoposti a stress sonoro è stato osservato un innalzamento dei livelli di una chinasi fungente da marker di attivazione neuronale.
Essendo nota la capacità dello stress di ossidare lipidi, i ricercatori hanno passato al setaccio vari lipidi ossidati, osservando nei topi sottoposti a stress un incremento del 47% dei livelli di lisofosfatidilcolina 16:0.
Per verificare se questa sostanza fosse in grado di contribuire allo sviluppo di dolore cronico, i ricercatori hanno provveduto ad iniettarla nei topi. Come da previsione, i topi sono diventati più sensibili al dolore rispetto a quelli nei quali era stata iniettata una sostanza inattiva.
A questo punto, i ricercatori hanno osservato che era possibile annullare gli effetti della somministrazione di lisofosfatidilcolina 16:0 (iperalgesia indotta da stress) somministrando darapladib (inibitore selettivo della fosfolipasi A2 associata alle lipoproteine) e/o antiossidanti.
Successivamente, i ricercatori hanno voluto verificare se gli effetti derivanti dalla lisofosfatidilcolina 16:0 fossero gli stessi anche nell’uomo. Mettendo a confronto 31 pazienti con diagnosi appena confermata di fibromialgia con 30 volontari sani (simili per età e sesso di appartenenza), è stato osservato che i pazienti fibromialgici lamentavano uno stress più elevato che correlava moderatamente con i livelli di lisofosfatidilcolina 16:0 come pure con altri metaboliti ossidati.
È stato notato, però, che la correlazione suddetta si applicava solo ai pazienti che lamentavano sintomatologia più severa e che il pathway coinvolgente lisofosfatidilcolina potrebbe essere solo uno dei meccanismi alla base dello sviluppo di fibromialgia.
Riassumendo
In conclusione, lo studio ha dimostrato che l’esposizione a stimoli sonori stressanti ripetuti e intermittenti scatena un’iperalgesia cronica non infiammatoria in un modello sperimentale murino, fornendo evidenze a favore dell’esistenza di un effetto causale dell’esposizione allo stress sullo sviluppo di fibromialgia.
L’eccesso di stress ossidativo determinato dall’esposizione a stimoli stressanti causa ossidazione lipidica e successiva alterazione dei livelli di LPC16:0, con conseguente stimolazione dei meccanismi di trasduzione del segnale nocicettivi in grado di indurre iperalgesia cronica mediante attivazione di un canale ionico acido-sensibile.
Dapapladib e gli antiossidanti sono in grado di alleviare questa iperalgesia cronica indotta da stress mediante inibizione della sintesi di LPC16:0.
Da ultimo, le evidenze cliniche dello studio hanno mostrato come nei casi di fibromialgia vi sia un eccesso di LPC16:0 e che l’espressione di questo lipide ossidato correla con la sintomatologia dolorosa nei pazienti con stress ossidativo elevato e severità di malattia.
NC
Bibliografia
Hung C-H et al. Activation of acid-sensing ion channel 3 by lysophosphatidylcholine 16:0 mediates psychological stress-induced fibromyalgia-like pain. Annals of the Rheumatic Diseases Published Online First: 09 September 2020. doi: 10.1136/annrheumdis-2020-218329
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