Terapia
Da tempo, l'interesse dei ricercatori si concentra sulla possibilità che si possano raggiungere gli obiettivi della remissione o, quanto meno, del mantenimento della condizione di bassa attività di malattia anche dopo sospensione del farmaco biologico, con indubbi vantaggi in termini di razionalizzazione dell'impiego di questi farmaci, efficaci ma costosi (1). Pochi studi, però, hanno finora affrontato la questione (2).
Uno studio di recente pubblicazione online ahead-of-print sulla rivista Annals of Rheumatic Diseases (3) si inserisce nel tema, sostenendo l'opportunità, dati alla mano, che i pazienti con artrite reumatoide (AR) di lungo corso, che hanno raggiunto la condizione di bassa attività di malattia grazie al trattamento con etanercept in associazione a metotressato (MTX), continuino il trattamento con etanercept a dosi piene o anche dimezzate anziché interrompere il trattamento con il farmaco anti-TNFalfa.
Già lo studio PRESERVE (4) aveva documentato come molti pazienti con attività di malattia ridotta fossero capaci di preservare tale condizione dimezzando la dose di etanercept normalmente utilizzata. Tale studio, però, aveva preso in considerazione pazienti con malattia meno severa che potrebbero non essere considerati candidati alla terapia con farmaco biologico nella pratica clinica standard.
Di qui il razionale del nuovo trial DOSERA (Dose Reduction or Discontinuation of Etanercept in Methotrexate-Treated Rheumatoid Arthritis Patients Who Have Achieved a Stable Low Disease Activity-State) , avente l'obiettivo di valutare l'effetto della dose di mantenimento di etanercept (piena o ridotta) o, in alternativa della sospensione del trattamento in una popolazione di pazienti con AR che avevano raggiunto la condizione di bassa attività di malattia a seguito del trattamento di combinazione etanercept+MTX.
A tal scopo, sono stati reclutati nel trial 73 pazienti scandinavi, già in trattamento con etanercept 50 mg/settimana in aggiunta a MTX (7,5-25 mg/settimana) da almeno 14 mesi e considerati a bassa attività di malattia, documentata da punteggio DAS28 <3,2.
Il trial prevedeva una fase di run-in della durata di 2 mesi, nel corso della quale tutti i pazienti reclutati nello studio continuavano ad assumere etanercept e MTX a dosi fisse. Dopo questa fase, i pazienti che mantenevano un punteggio DAS28<3,2 erano randomizzati al trattamento con etanercept 50 mg/settimana + MTX, etanercept a dose dimezzata + MTX o a placebo + MTX.
I pazienti che andavano in contro a ricaduta durante la fase “in cieco” del trial uscivano dallo studio per riprendere il trattamento a dose piena.
La condizione di recidiva era definita nel trial da una delle definizioni seguenti:
DAS28>5,1; DAS28>3,2 con un incremento ulteriore del punteggio di almeno 1,2 unità rispetto alle condizioni di partenza; DAS28>3,2 con un incremento ulteriore del punteggio di almeno 0,6 unità rispetto alle condizioni di partenza documentato in due visite consecutive di controllo.
I pazienti avevano un'età media 57 anni e una durata media di malattia pari a 13,6 anni; tre pazienti su quattro, inoltre, erano di sesso femminile e, al momento della randomizzazione, il punteggio DAS28 rilevato in tutti i pazienti era pari a 1,9.
I risultati del trial, a 48 settimane, hanno mostrato che la percentuale di pazienti che soddisfaceva l'outcome del mantenimento della condizione di bassa attività di malattia era pari al 52% nei pazienti che proseguivano il trattamento con etanercept a dose piena e al 44% dei pazienti che proseguivano il trattamento con il farmaco biologico a dose dimezzata, rispetto al 13% dei pazienti in trattamento con placebo+MTX. In entrambi i casi (dose piena e dose ridotta di etanercept) la differenza percentuale rispetto al gruppo placebo è risultata essere statisticamente significativa (P=0,007 nel primo caso, P= 0,044 nel secondo).
Non solo: i pazienti che rimanevano in trattamento con il farmaco anti-TNFalfa hanno mostrato un allungamento dei tempi alla prima recidiva (48 settimane nel gruppo etanercept a dose piena, 36 settimane nel gruppo etanercept a dose ridotta, 6 settimane nel gruppo placebo – p<0,001).
La quasi totalità dei pazienti che sperimentava un episodio di recidiva di malattia (91%), una volta ripristinato il trattamento a dose piena con il farmaco anti-TNFalfa, recuperava in breve tempo sia la condizione di bassa attività di malattia che l'eventuale remissione (6 settimane nel gruppo etanercept a dose piena, 5,9 settimane nel gruppo etanercept a dose ridotta, 3,9 settimane nel gruppo placebo).
Quanto alla safety, i risultati sono risultati sovrapponibili a quelli riportati relativi al trattamento di associazione etanercept+MTX: 35 eventi avversi, tutti di entità non severa, sono stati registrati durante la fase di run-in dello studio, mentre nella fase “in cieco” sono stati documentati due eventi avversi seri (endometriosi e lombalgia), peraltro risoltisi senza conseguenze.
Nel commentare i risultati, gli autori spiegano le ragioni della scelta della condizione di bassa attività di malattia in luogo della remissione come outcome clinico: “Le Linee Guida congiunte EULAR-ACR (5), informate al principio del treat-to-target, effettivamente raccomandano di perseguire l'obiettivo della remissione clinica (DAS28<26) (…) e, ad onor del vero, l'82% dei pazienti aveva questo punteggio medio alla randomizzazione. Tuttavia, nel nostro campione di pazienti, più affine ai pazienti trattati con etanercept nel mondo reale, ovvero quelli affetti da AR di lungo corso, la condizione di bassa attività di malattia è considerata un goal di trattamento ragionevole anche per le Linee Guida in questione”.
Lo studio, comunque, non era esente da alcuni limiti metodologici, quali le ridotte dimensioni del campione di pazienti reclutato nel trial e la probabile sottostima di alcuni episodi di recidivazione di malattia.
Nel complesso, però “...questi risultati rappresentano la prima dimostrazione controllata di come sia valida, almeno in linea di principio, l'adozione di una strategia di induzione del mantenimento della condizione di bassa attività di malattia in alcuni pazienti con AR per i quali l'impiego di farmaci anti-TNFalfa è clinicamente necessario – concludono gli autori”.
Gli autori, comunque, invitano a considerare con prudenza i risultati ottenuti con la dose dimezzata di etanercept, essendo il trial non adeguatamente dimensionato per rilevare differenze tra le due dosi di farmaco utilizzate. Saranno pertanto necessari nuovi studi ad hoc per confermare quanto osservato.
Nicola Casella
1. Tanaka Y. Next stage of RA treatment: is TNF inhibitorfree remission a possible treatment goal? Ann Rheum Dis 2013;23:226 35.
leggi
2. Takeuchi T, et al "Biologic-free remission of established rheumatoid arthritis after discontinuation of abatacept: a prospective, multicentre, observational study in Japan" Rheumatology 2015; 54: 683-691
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3. van Vollenhoven R, et al "Full dose, reduced dose or discontinuation of etanercept in rheumatoid arthritis" Ann Rheum Dis 2015; DOI: 10.1136/annrheumdis-2014-205726.
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4. Smolen JS et al. Maintenance, reduction, or withdrawal of etanercept after treatment with etanercept and methotrexate in patients with moderate rheumatoid arthritis (PRESERVE): a randomised controlled trial. Lancet 2013;381:918–29.
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5. Smolen JS, et al. Treating rheumatoid arthritis to target: recommendations of an international task force. Ann Rheum Dis 2010;69: 631–7
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Etanercept previene recidive di artrite reumatoide anche a dosi dimezzate
Uno studio di recente pubblicazione online ahead-of-print sulla rivista Annals of Rheumatic Diseases (3) si inserisce nel tema, sostenendo l'opportunità, dati alla mano, che i pazienti con artrite reumatoide (AR) di lungo corso, che hanno raggiunto la condizione di bassa attività di malattia grazie al trattamento con etanercept in associazione a metotressato (MTX), continuino il trattamento con etanercept a dosi piene o anche dimezzate anziché interrompere il trattamento con il farmaco anti-TNFalfa.
Già lo studio PRESERVE (4) aveva documentato come molti pazienti con attività di malattia ridotta fossero capaci di preservare tale condizione dimezzando la dose di etanercept normalmente utilizzata. Tale studio, però, aveva preso in considerazione pazienti con malattia meno severa che potrebbero non essere considerati candidati alla terapia con farmaco biologico nella pratica clinica standard.
Di qui il razionale del nuovo trial DOSERA (Dose Reduction or Discontinuation of Etanercept in Methotrexate-Treated Rheumatoid Arthritis Patients Who Have Achieved a Stable Low Disease Activity-State) , avente l'obiettivo di valutare l'effetto della dose di mantenimento di etanercept (piena o ridotta) o, in alternativa della sospensione del trattamento in una popolazione di pazienti con AR che avevano raggiunto la condizione di bassa attività di malattia a seguito del trattamento di combinazione etanercept+MTX.
A tal scopo, sono stati reclutati nel trial 73 pazienti scandinavi, già in trattamento con etanercept 50 mg/settimana in aggiunta a MTX (7,5-25 mg/settimana) da almeno 14 mesi e considerati a bassa attività di malattia, documentata da punteggio DAS28 <3,2.
Il trial prevedeva una fase di run-in della durata di 2 mesi, nel corso della quale tutti i pazienti reclutati nello studio continuavano ad assumere etanercept e MTX a dosi fisse. Dopo questa fase, i pazienti che mantenevano un punteggio DAS28<3,2 erano randomizzati al trattamento con etanercept 50 mg/settimana + MTX, etanercept a dose dimezzata + MTX o a placebo + MTX.
I pazienti che andavano in contro a ricaduta durante la fase “in cieco” del trial uscivano dallo studio per riprendere il trattamento a dose piena.
La condizione di recidiva era definita nel trial da una delle definizioni seguenti:
DAS28>5,1; DAS28>3,2 con un incremento ulteriore del punteggio di almeno 1,2 unità rispetto alle condizioni di partenza; DAS28>3,2 con un incremento ulteriore del punteggio di almeno 0,6 unità rispetto alle condizioni di partenza documentato in due visite consecutive di controllo.
I pazienti avevano un'età media 57 anni e una durata media di malattia pari a 13,6 anni; tre pazienti su quattro, inoltre, erano di sesso femminile e, al momento della randomizzazione, il punteggio DAS28 rilevato in tutti i pazienti era pari a 1,9.
I risultati del trial, a 48 settimane, hanno mostrato che la percentuale di pazienti che soddisfaceva l'outcome del mantenimento della condizione di bassa attività di malattia era pari al 52% nei pazienti che proseguivano il trattamento con etanercept a dose piena e al 44% dei pazienti che proseguivano il trattamento con il farmaco biologico a dose dimezzata, rispetto al 13% dei pazienti in trattamento con placebo+MTX. In entrambi i casi (dose piena e dose ridotta di etanercept) la differenza percentuale rispetto al gruppo placebo è risultata essere statisticamente significativa (P=0,007 nel primo caso, P= 0,044 nel secondo).
Non solo: i pazienti che rimanevano in trattamento con il farmaco anti-TNFalfa hanno mostrato un allungamento dei tempi alla prima recidiva (48 settimane nel gruppo etanercept a dose piena, 36 settimane nel gruppo etanercept a dose ridotta, 6 settimane nel gruppo placebo – p<0,001).
La quasi totalità dei pazienti che sperimentava un episodio di recidiva di malattia (91%), una volta ripristinato il trattamento a dose piena con il farmaco anti-TNFalfa, recuperava in breve tempo sia la condizione di bassa attività di malattia che l'eventuale remissione (6 settimane nel gruppo etanercept a dose piena, 5,9 settimane nel gruppo etanercept a dose ridotta, 3,9 settimane nel gruppo placebo).
Quanto alla safety, i risultati sono risultati sovrapponibili a quelli riportati relativi al trattamento di associazione etanercept+MTX: 35 eventi avversi, tutti di entità non severa, sono stati registrati durante la fase di run-in dello studio, mentre nella fase “in cieco” sono stati documentati due eventi avversi seri (endometriosi e lombalgia), peraltro risoltisi senza conseguenze.
Nel commentare i risultati, gli autori spiegano le ragioni della scelta della condizione di bassa attività di malattia in luogo della remissione come outcome clinico: “Le Linee Guida congiunte EULAR-ACR (5), informate al principio del treat-to-target, effettivamente raccomandano di perseguire l'obiettivo della remissione clinica (DAS28<26) (…) e, ad onor del vero, l'82% dei pazienti aveva questo punteggio medio alla randomizzazione. Tuttavia, nel nostro campione di pazienti, più affine ai pazienti trattati con etanercept nel mondo reale, ovvero quelli affetti da AR di lungo corso, la condizione di bassa attività di malattia è considerata un goal di trattamento ragionevole anche per le Linee Guida in questione”.
Lo studio, comunque, non era esente da alcuni limiti metodologici, quali le ridotte dimensioni del campione di pazienti reclutato nel trial e la probabile sottostima di alcuni episodi di recidivazione di malattia.
Nel complesso, però “...questi risultati rappresentano la prima dimostrazione controllata di come sia valida, almeno in linea di principio, l'adozione di una strategia di induzione del mantenimento della condizione di bassa attività di malattia in alcuni pazienti con AR per i quali l'impiego di farmaci anti-TNFalfa è clinicamente necessario – concludono gli autori”.
Gli autori, comunque, invitano a considerare con prudenza i risultati ottenuti con la dose dimezzata di etanercept, essendo il trial non adeguatamente dimensionato per rilevare differenze tra le due dosi di farmaco utilizzate. Saranno pertanto necessari nuovi studi ad hoc per confermare quanto osservato.
Nicola Casella
1. Tanaka Y. Next stage of RA treatment: is TNF inhibitorfree remission a possible treatment goal? Ann Rheum Dis 2013;23:226 35.
leggi
2. Takeuchi T, et al "Biologic-free remission of established rheumatoid arthritis after discontinuation of abatacept: a prospective, multicentre, observational study in Japan" Rheumatology 2015; 54: 683-691
Leggi
3. van Vollenhoven R, et al "Full dose, reduced dose or discontinuation of etanercept in rheumatoid arthritis" Ann Rheum Dis 2015; DOI: 10.1136/annrheumdis-2014-205726.
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4. Smolen JS et al. Maintenance, reduction, or withdrawal of etanercept after treatment with etanercept and methotrexate in patients with moderate rheumatoid arthritis (PRESERVE): a randomised controlled trial. Lancet 2013;381:918–29.
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5. Smolen JS, et al. Treating rheumatoid arthritis to target: recommendations of an international task force. Ann Rheum Dis 2010;69: 631–7
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