Uno studio di recente pubblicazione aggiunge nuove evidenze, in termini di incremento della sopravvivenza, a supporto dell’impiego di metotrexato nei pazienti affetti da artrite reumatoide (AR). Documentazioni sull’effetto di questo farmaco nel trattamento di questa malattia sistemica autoimmunitaria erano già presenti in letteratura. Pochi studi, invece, hanno preso in esame la propensione all’impiego di un farmaco al posto di un altro. Alcuni fattori, quali il grado di severità della malattia o la presenza di comorbidità possono influenzare la scelta terapeutica.

Negli anni Ottanta, il reumatologo James Fries della Stanford University aveva analizzato la relazione esistente tra stato funzionale, impiego del farmaco e outcomes del trattamento, concludendo che la riduzione apparente del rischio di mortalità poteva essere dovuta alla maggiore propensione dei medici a prescrivere MTX  ai pazienti con malattia di grado più severo ma non affetti da comorbidità, soprattutto nei primi anni dall’adozione di questo principio farmacologico nella terapia di AR. Da allora, l’impiego di MTX è aumentato nel tempo, con l’impiego di dosaggi superiori a quelli impiegati 20 anni prima. Da qui la domanda se i risultati precedenti avessero sottostimato l’associazione protettiva MTX-aumento della sopravvivenza rispetto agli standard di impiego del farmaco attuali.

Fries aveva evidenziato, inoltre, come una seconda causa di riduzione apparente del rischio di mortalità a seguito dell’impiego di MTX dipendesse dalla prassi dei medici di sospendere il trattamento qualche tempo prima del sopraggiungere della morte, rendendo il farmaco, alla valutazione clinica, apparentemente più sicuro di quanto lo fosse realmente.

Sulla base di queste domande lasciate aperte da Fries, gli autori dello studio appena pubblicato hanno rivalutato la relazione esistente tra l’impiego di MTX e la mortalità nei pazienti con AR, ponendo attenzione, in primo luogo, a correggere la stima del rischio in relazione alla propensione ad iniziare e continuare il trattamento con MTX e, in secondo luogo, a valutare l’esistenza di bias in questa relazione dovuti a sospensione selettiva di MTX appena prima della morte.

Iniziato nel 1981, lo studio ha seguito per 25 anni 5.626 con diagnosi posta di AR, provenienti da 10 Centri reumatologici USA. Per la correzione dei possibili bias di selezione che potevano avere alterato gli outcomes di mortalità, i ricercatori si sono serviti del propensity-to treat-score , ovvero di un modello predittivo a punti basato sulle caratteristiche cliniche e demografiche del potenziale candidato al trattamento con MTX.

I risultati sono stati confortanti: a conferma degli studi precedenti, l’impiego dei MTX nella AR si è associato a una riduzione della mortalità del 70% (tale valore diminuiva del 5% dopo correzione dei dati per il bias di selezione). La mortalità non era influenzata dalla probabilità di sospendere la somministrazione del farmaco poco prima della morte. Infine, l’esistenza di un’associazione protettiva MTX- riduzione della mortalità era evidente dopo solo un anno di trattamento, ma non cambiava con il trattamento di lungo corso.

I meccanismi alla base della riduzione della mortalità con MTX non sono chiari. Nei pazienti con AR, l’impiego di MTX è stato associato ad una riduzione della morbi- mortalità cardiovascolare. MTX è un potente farmaco anti-infiammatorio ed è probabile che gli effetti anti-infiammatori sul sistema vascolare siano in grado di scongiurare l’aterogenesi e/o la trombosi. Nei pazienti con AR, l’impiego con MTX migliora la riserva di flusso coronarica e ciò si associa ad una riduzione del rischio di scompenso cardiaco congestizio.

In conclusione, i risultati dello studio supportano l’impiego di MTX come colonna portante del trattamento dell’AR ai fini dell’incremento della sopravvivenza. “Non è chiaro se questo outcome sia dovuto ad un miglioramento dello stato funzionale e se debba riguardare anche la terapia biologica. In ogni caso quanto osservato depone a favore della add-on therapy in luogo della sostituzione tout-court di MTX in caso di fallimento della monoterapia – sostengono gli autori dello studio – “dal momento che MTX potrebbe ancora dare un beneficio in termini di sopravvivenza”.