Malattie reumatiche
In occasione del congresso EULAR sono stati presentati nuovi dati derivanti da due studi clinici condotti con ACZ885 (canakinumab): uno studio cardine di Fase III in pazienti affetti da artrite idiopatica sistemica giovanile (AIGS) e uno studio di Fase II in pazienti con sindrome periodica associata al recettore del fattore di necrosi tumorale (TNF) (TRAPS). Entrambi gli studi hanno soddisfatto gli endpoint primari.
AIGS e TRAPS appartengono al gruppo delle malattie autoinfiammatorie, e rappresentano due condizioni rare, gravi ed altamente invalidanti, di solito con esordio precoce già dai primi anni di età.
Artrite Idiopatica Giovanile Sistemica
Nello studio di Fase III, il 62% dei pazienti con AIGS trattati con ACZ885 presentava uno stato di malattia inattiva al termine del periodo controllato verso placebo. Al contrario, i pazienti che erano stati sottoposti al trattamento con ACZ885 e poi randomizzati a trattamento con placebo presentavano un tasso di malattia inattiva del 32% in questo punto di rilevazione temporale. La definizione di malattia in fase inattiva si riferisce rigorosamente al miglioramento, inteso come l'assenza di sintomi, tra cui: assenza di artrite attiva, assenza di febbre, assenza di rash reumatoide, nonché normalizzazione dei marker ematici comunemente associati all'infiammazione, come VES (velocità di eritrosedimentazione) e CRP (proteina C-reattiva). Inoltre, un terzo (33%) dei pazienti affetti da AIGS trattati con ACZ885 ha potuto interrompere completamente l'assunzione di corticosteroidi1.
L'obiettivo della terapia per l'AIGS è sopprimere l'infiammazione sistemica e portare la malattia ad uno stadio di remissione. L'uso di corticosteroidi a lungo termine nei bambini è associato a effetti avversi potenzialmente gravi, tra cui sindrome di Cushing, soppressione della crescita e osteoporosi.
I dati derivati da questo studio di Fase III corroborano il profilo di sicurezza e di efficacia di ACZ885 nella popolazione in studio. Gli effetti indesiderati osservati in questo studio sono stati simili a quelli già riscontrati per l'indicazione approvata di ACZ885 nelle sindromi periodiche associate alla criopirina (CAPS), tra cui una leggera quota di infezioni e neutropenia1. Le infezioni sono state la categoria più comune di evento avverso (AE) riportato in entrambe le parti dello studio. Sono stati riferiti anche casi di sindrome da attivazione macrofagica (MAS).
"Nella pratica clinica, il nostro obiettivo è aiutare i bambini affetti da AIGS a condurre una vita normale. È incoraggiante vedere come in questo studio clinico molti pazienti si siano liberati dai sintomi dell'AIGS", spiega il Prof. Alberto Martini, Professore di Pediatria presso l'Università di Genova e Direttore della Reumatologia Pediatrica all'Istituto di Ricerca G. Gaslini. "È positivo anche che un terzo dei pazienti abbia raggiunto con ACZ885 un controllo dei sintomi sufficiente per permettere loro di interrompere completamente la terapia con corticosteroidi".
TRAPS
Nello studio di Fase II, il 90% dei pazienti con TRAPS trattati con ACZ885 ha raggiunto la remissione clinica dopo una sola settimana di trattamento. La remissione clinica comprendeva un miglioramento clinicamente significativo dei sintomi della malattia, secondo la valutazione del medico curante. Dopo due settimane di trattamento, il 95% dei pazienti con TRAPS trattati con ACZ885 aveva ottenuto una risposta completa o quasi completa (remissione clinica, nonché riduzione dei livelli di CRP e amiloide A sierica [SAA], proteine associate all'infiammazione acuta), mantenuta fino al termine del trattamento in monosomministrazione mensile.
Gli effetti indesiderati osservati in questo studio sono stati simili a quelli già riscontrati per le indicazioni attualmente approvate di ACZ885. Le infezioni, soprattutto a carico delle alte vie respiratorie superiori, sono state la categoria di eventi avversi più comunemente riportata.
L'AIGS è una rara malattia autoinfiammatoria mediata dall'interleuchina-1 beta (IL-1 beta), caratterizzata da rialzi termici improvvisi giornalieri, rash cutaneo, dolore cronico e artrite che può provocare distruzione delle articolazioni, invalidità funzionale e compromissione della crescita3,8. I pazienti possono soffrire anche di epatomegalia e splenomegalia, nonché di infiammazione della membrana di rivestimento degli organi. L'AIGS colpisce meno di un bambino su 100.000.
La MAS è una condizione clinica nota, potenzialmente letale, associata all'AIGS e caratterizzata da anomalie epatiche, disturbi della coagulazione, disfunzione del sistema nervoso centrale e insufficienza multiorgano. La MAS viene diagnosticata in circa il 10% dei pazienti affetti da AIGS, alcuni dei quali soffrono di episodi ripetuti.
La TRAPS è una malattia autoinfiammatoria rara, che può colpire sia bambini sia adulti12-14. Questa malattia genetica è caratterizzata da attacchi lunghi e intermittenti, che possono comprendere febbre, rash cutaneo, dolore addominale, congiuntivite, grave infezione cutanea, edema perioculare e dolore articolare intenso.
L'amiloidosi è una grave complicanza della TRAPS che, secondo le stime, si verifica nel 25% dei pazienti affetti 15. Questa complicanza a lungo termine è dovuta ad una costante e incontrollata produzione di SAA durante l'infiammazione, e può condurre a insufficienza epatica e/o renale. In alcuni casi, l'amiloidosi può avere esito fatale16.
Attualmente non esistono trattamenti approvati per la TRAPS. Anche se i farmaci antinfiammatori non steroidei, gli steroidi e la colchicina si sono dimostrati in grado di alleviare in parte alcuni sintomi, possono esservi problemi legati all'efficacia limitata e intermittente, oltre agli effetti indesiderati dell'uso di steroidi a lungo termine, in particolare nei bambini.
Informazioni su ACZ885
ACZ885 è un anticorpo monoclonale interamente umano, che inibisce l'IL-1 beta, una componente di cruciale importanza delle difese immunitarie dell'organismo2. Una produzione eccessiva di IL-1 beta riveste un ruolo importante in alcune malattie infiammatorie, tra cui AIGS19 e TRAPS4. ACZ885 agisce neutralizzando selettivamente l'IL-1 beta per un periodo prolungato, inibendo così l'infiammazione2.
ACZ885 è approvato in più di 60 paesi, inclusi UE, USA e Svizzera, per il trattamento di adulti e bambini dai quattro anni in su affetti da CAPS, un raro disturbo infiammatorio a vita con sintomi debilitanti2. ACZ885 viene studiato anche in altre malattie in cui l'IL-1 beta riveste un ruolo chiave nel causare l'infiammazione, come l'artrite gottosa e malattie cardiovascolari. ACZ885 non è al momento ancora approvato per il trattamento dell'AIGS o della TRAPS.
Riferimenti Bibliografici
1. Ruperto N, Brunner H, Quartier P, et al. Efficacy and safety of canakinumab, fully human anti-interleukin-1 beta antibody, in systemic juvenile idiopathic arthritis: Oral presentation at: The European League Against Rheumatism (EULAR) congress: June 6-9, 2012, Berlin, Germany.
2. Ilaris [precribing information]. Surrey, UK: Novartis Pharmaceuticals UK Ltd; 2011.
3. Woo P. Systemic juvenile idiopathic arthritis: diagnosis, management, and outcome. Nat Clin Pract Rheumatol 2006; 2(1):28-34.
4. Gattorno M, Obici L, Meini A, et al. Efficacy and safety of canakinumab patients with TNF Receptor-Associated Syndrome (TRAPS): Poster presentation at: The European League Against Rheumatism (EULAR) congress: June 6-9, 2012, Berlin, Germany.
5. Wallace CA, Levinson JE. Juvenile rheumatoid arthritis: outcome and treatment for the 1990s. Rheum Dis Clin North Am 1991; 17(4):891-905.
6. Kimberley FC, Lobito AA, Siegel RM, Screaton GR. Falling into TRAPS--receptor misfolding in the TNF receptor 1-associated periodic fever syndrome. Arthritis Res Ther 2007; 9(4):217.
7. Prince FH, Otten MH, van Suijlekom-Smit LW. Diagnosis and management of juvenile idiopathic arthritis. BMJ 2010; 341:c6434.
8. Mellins ED, Macaubas C, Grom AA. Pathogenesis of systemic juvenile idiopathic arthritis: some answers, more questions. Nat Rev Rheumatol 2011; 7(7):416-26.
9. Ramanan AV, Grom AA. Does systemic-onset juvenile idiopathic arthritis belong under juvenile idiopathic arthritis? Rheumatology (Oxford) 2005; 44(11):1350-3.
10. Kelly A, Ramanan AV. Recognition and management of macrophage activation syndrome in juvenile arthritis. Curr Opin Rheumatol 2007; 19(5):477-81.
11. Weiss JE, Ilowite NT. Juvenile idiopathic arthritis. Pediatr Clin North Am 2005; 52(2):413-42, vi.
12. Fietta P. Autoinflammatory diseases: the hereditary periodic fever syndromes. Acta Biomed 2004; 75(2):92-9.
13. Simon A, van der Meer JW. Pathogenesis of familial periodic fever syndromes or hereditary autoinflammatory syndromes. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2007; 292(1):R86-98.
14. Borghini S, Fiore M, Di Duca M, et al. Candidate genes in patients with autoinflammatory syndrome resembling tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome without mutations in the TNFRSF1A gene. J Rheumatol 2011; 38(7):1378-84.
15. Dode C, Cuisset L, Delpech M, Grateau G. TNFRSF1A-associated periodic syndrome (TRAPS), Muckle-Wells syndrome (MWS) and renal amyloidosis. J Nephrol 2003; 16(3):435-7.
16. Aksentijevich I, Galon J, Soares M, et al. The tumor-necrosis-factor receptor-associated periodic syndrome: new mutations in TNFRSF1A, ancestral origins, genotype-phenotype studies, and evidence for further genetic heterogeneity of periodic fevers. Am J Hum Genet 2001; 69(2):301-14.
17. Doull IJ, Campbell MJ, Holgate ST. Duration of growth suppressive effects of regular inhaled corticosteroids. Arch Dis Child 1998; 78(2):172-3.
18. Novartis data on file. Abrams K, Dimitrov-Kuhl M, Doerr T et al. Clinical Study Protocol (CACZ885G2301): β-SPECIFIC 2: Study of Pediatric EffiCacy wIth FIrst-line use of Canakinumab [A randomized, double-blind, placebo controlled, withdrawal study of flare prevention of canakinumab (ACZ885) in patients with Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis (SJIA) and active systemic manifestations]. 23 May 2011.
19. Church LD, Cook GP, McDermott MF. Primer: inflammasomes and interleukin 1beta in inflammatory disorders. Nat Clin Pract Rheumatol 2008; 4(1):34-42.
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Canakinumab, efficace nel 62% dei bambini con artrite idiopatica sistemica
AIGS e TRAPS appartengono al gruppo delle malattie autoinfiammatorie, e rappresentano due condizioni rare, gravi ed altamente invalidanti, di solito con esordio precoce già dai primi anni di età.
Artrite Idiopatica Giovanile Sistemica
Nello studio di Fase III, il 62% dei pazienti con AIGS trattati con ACZ885 presentava uno stato di malattia inattiva al termine del periodo controllato verso placebo. Al contrario, i pazienti che erano stati sottoposti al trattamento con ACZ885 e poi randomizzati a trattamento con placebo presentavano un tasso di malattia inattiva del 32% in questo punto di rilevazione temporale. La definizione di malattia in fase inattiva si riferisce rigorosamente al miglioramento, inteso come l'assenza di sintomi, tra cui: assenza di artrite attiva, assenza di febbre, assenza di rash reumatoide, nonché normalizzazione dei marker ematici comunemente associati all'infiammazione, come VES (velocità di eritrosedimentazione) e CRP (proteina C-reattiva). Inoltre, un terzo (33%) dei pazienti affetti da AIGS trattati con ACZ885 ha potuto interrompere completamente l'assunzione di corticosteroidi1.
L'obiettivo della terapia per l'AIGS è sopprimere l'infiammazione sistemica e portare la malattia ad uno stadio di remissione. L'uso di corticosteroidi a lungo termine nei bambini è associato a effetti avversi potenzialmente gravi, tra cui sindrome di Cushing, soppressione della crescita e osteoporosi.
I dati derivati da questo studio di Fase III corroborano il profilo di sicurezza e di efficacia di ACZ885 nella popolazione in studio. Gli effetti indesiderati osservati in questo studio sono stati simili a quelli già riscontrati per l'indicazione approvata di ACZ885 nelle sindromi periodiche associate alla criopirina (CAPS), tra cui una leggera quota di infezioni e neutropenia1. Le infezioni sono state la categoria più comune di evento avverso (AE) riportato in entrambe le parti dello studio. Sono stati riferiti anche casi di sindrome da attivazione macrofagica (MAS).
"Nella pratica clinica, il nostro obiettivo è aiutare i bambini affetti da AIGS a condurre una vita normale. È incoraggiante vedere come in questo studio clinico molti pazienti si siano liberati dai sintomi dell'AIGS", spiega il Prof. Alberto Martini, Professore di Pediatria presso l'Università di Genova e Direttore della Reumatologia Pediatrica all'Istituto di Ricerca G. Gaslini. "È positivo anche che un terzo dei pazienti abbia raggiunto con ACZ885 un controllo dei sintomi sufficiente per permettere loro di interrompere completamente la terapia con corticosteroidi".
TRAPS
Nello studio di Fase II, il 90% dei pazienti con TRAPS trattati con ACZ885 ha raggiunto la remissione clinica dopo una sola settimana di trattamento. La remissione clinica comprendeva un miglioramento clinicamente significativo dei sintomi della malattia, secondo la valutazione del medico curante. Dopo due settimane di trattamento, il 95% dei pazienti con TRAPS trattati con ACZ885 aveva ottenuto una risposta completa o quasi completa (remissione clinica, nonché riduzione dei livelli di CRP e amiloide A sierica [SAA], proteine associate all'infiammazione acuta), mantenuta fino al termine del trattamento in monosomministrazione mensile.
Gli effetti indesiderati osservati in questo studio sono stati simili a quelli già riscontrati per le indicazioni attualmente approvate di ACZ885. Le infezioni, soprattutto a carico delle alte vie respiratorie superiori, sono state la categoria di eventi avversi più comunemente riportata.
L'AIGS è una rara malattia autoinfiammatoria mediata dall'interleuchina-1 beta (IL-1 beta), caratterizzata da rialzi termici improvvisi giornalieri, rash cutaneo, dolore cronico e artrite che può provocare distruzione delle articolazioni, invalidità funzionale e compromissione della crescita3,8. I pazienti possono soffrire anche di epatomegalia e splenomegalia, nonché di infiammazione della membrana di rivestimento degli organi. L'AIGS colpisce meno di un bambino su 100.000.
La MAS è una condizione clinica nota, potenzialmente letale, associata all'AIGS e caratterizzata da anomalie epatiche, disturbi della coagulazione, disfunzione del sistema nervoso centrale e insufficienza multiorgano. La MAS viene diagnosticata in circa il 10% dei pazienti affetti da AIGS, alcuni dei quali soffrono di episodi ripetuti.
La TRAPS è una malattia autoinfiammatoria rara, che può colpire sia bambini sia adulti12-14. Questa malattia genetica è caratterizzata da attacchi lunghi e intermittenti, che possono comprendere febbre, rash cutaneo, dolore addominale, congiuntivite, grave infezione cutanea, edema perioculare e dolore articolare intenso.
L'amiloidosi è una grave complicanza della TRAPS che, secondo le stime, si verifica nel 25% dei pazienti affetti 15. Questa complicanza a lungo termine è dovuta ad una costante e incontrollata produzione di SAA durante l'infiammazione, e può condurre a insufficienza epatica e/o renale. In alcuni casi, l'amiloidosi può avere esito fatale16.
Attualmente non esistono trattamenti approvati per la TRAPS. Anche se i farmaci antinfiammatori non steroidei, gli steroidi e la colchicina si sono dimostrati in grado di alleviare in parte alcuni sintomi, possono esservi problemi legati all'efficacia limitata e intermittente, oltre agli effetti indesiderati dell'uso di steroidi a lungo termine, in particolare nei bambini.
Informazioni su ACZ885
ACZ885 è un anticorpo monoclonale interamente umano, che inibisce l'IL-1 beta, una componente di cruciale importanza delle difese immunitarie dell'organismo2. Una produzione eccessiva di IL-1 beta riveste un ruolo importante in alcune malattie infiammatorie, tra cui AIGS19 e TRAPS4. ACZ885 agisce neutralizzando selettivamente l'IL-1 beta per un periodo prolungato, inibendo così l'infiammazione2.
ACZ885 è approvato in più di 60 paesi, inclusi UE, USA e Svizzera, per il trattamento di adulti e bambini dai quattro anni in su affetti da CAPS, un raro disturbo infiammatorio a vita con sintomi debilitanti2. ACZ885 viene studiato anche in altre malattie in cui l'IL-1 beta riveste un ruolo chiave nel causare l'infiammazione, come l'artrite gottosa e malattie cardiovascolari. ACZ885 non è al momento ancora approvato per il trattamento dell'AIGS o della TRAPS.
Riferimenti Bibliografici
1. Ruperto N, Brunner H, Quartier P, et al. Efficacy and safety of canakinumab, fully human anti-interleukin-1 beta antibody, in systemic juvenile idiopathic arthritis: Oral presentation at: The European League Against Rheumatism (EULAR) congress: June 6-9, 2012, Berlin, Germany.
2. Ilaris [precribing information]. Surrey, UK: Novartis Pharmaceuticals UK Ltd; 2011.
3. Woo P. Systemic juvenile idiopathic arthritis: diagnosis, management, and outcome. Nat Clin Pract Rheumatol 2006; 2(1):28-34.
4. Gattorno M, Obici L, Meini A, et al. Efficacy and safety of canakinumab patients with TNF Receptor-Associated Syndrome (TRAPS): Poster presentation at: The European League Against Rheumatism (EULAR) congress: June 6-9, 2012, Berlin, Germany.
5. Wallace CA, Levinson JE. Juvenile rheumatoid arthritis: outcome and treatment for the 1990s. Rheum Dis Clin North Am 1991; 17(4):891-905.
6. Kimberley FC, Lobito AA, Siegel RM, Screaton GR. Falling into TRAPS--receptor misfolding in the TNF receptor 1-associated periodic fever syndrome. Arthritis Res Ther 2007; 9(4):217.
7. Prince FH, Otten MH, van Suijlekom-Smit LW. Diagnosis and management of juvenile idiopathic arthritis. BMJ 2010; 341:c6434.
8. Mellins ED, Macaubas C, Grom AA. Pathogenesis of systemic juvenile idiopathic arthritis: some answers, more questions. Nat Rev Rheumatol 2011; 7(7):416-26.
9. Ramanan AV, Grom AA. Does systemic-onset juvenile idiopathic arthritis belong under juvenile idiopathic arthritis? Rheumatology (Oxford) 2005; 44(11):1350-3.
10. Kelly A, Ramanan AV. Recognition and management of macrophage activation syndrome in juvenile arthritis. Curr Opin Rheumatol 2007; 19(5):477-81.
11. Weiss JE, Ilowite NT. Juvenile idiopathic arthritis. Pediatr Clin North Am 2005; 52(2):413-42, vi.
12. Fietta P. Autoinflammatory diseases: the hereditary periodic fever syndromes. Acta Biomed 2004; 75(2):92-9.
13. Simon A, van der Meer JW. Pathogenesis of familial periodic fever syndromes or hereditary autoinflammatory syndromes. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2007; 292(1):R86-98.
14. Borghini S, Fiore M, Di Duca M, et al. Candidate genes in patients with autoinflammatory syndrome resembling tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome without mutations in the TNFRSF1A gene. J Rheumatol 2011; 38(7):1378-84.
15. Dode C, Cuisset L, Delpech M, Grateau G. TNFRSF1A-associated periodic syndrome (TRAPS), Muckle-Wells syndrome (MWS) and renal amyloidosis. J Nephrol 2003; 16(3):435-7.
16. Aksentijevich I, Galon J, Soares M, et al. The tumor-necrosis-factor receptor-associated periodic syndrome: new mutations in TNFRSF1A, ancestral origins, genotype-phenotype studies, and evidence for further genetic heterogeneity of periodic fevers. Am J Hum Genet 2001; 69(2):301-14.
17. Doull IJ, Campbell MJ, Holgate ST. Duration of growth suppressive effects of regular inhaled corticosteroids. Arch Dis Child 1998; 78(2):172-3.
18. Novartis data on file. Abrams K, Dimitrov-Kuhl M, Doerr T et al. Clinical Study Protocol (CACZ885G2301): β-SPECIFIC 2: Study of Pediatric EffiCacy wIth FIrst-line use of Canakinumab [A randomized, double-blind, placebo controlled, withdrawal study of flare prevention of canakinumab (ACZ885) in patients with Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis (SJIA) and active systemic manifestations]. 23 May 2011.
19. Church LD, Cook GP, McDermott MF. Primer: inflammasomes and interleukin 1beta in inflammatory disorders. Nat Clin Pract Rheumatol 2008; 4(1):34-42.
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