Malattie reumatiche
L’angiogenesi è un processo chiave nell’infiammazione della sinovia; essa si verifica in corso di osteoartrosi ed è notoriamente associata ad una sintomatologia più grave. Per questo motivo, le più recenti strategie terapeutiche, farmacologiche e non farmacologiche, hanno come target principale l’infiammazione della membrana sinoviale.
Una revisione della letteratura scientifica prodotta negli ultimi 5 anni, recentemente pubblicata su Therapeutic Advances in Musculoskeletal Diseases (1), offre risposte interessanti ai seguenti quesiti: quali sono i meccanismi coinvolti nell’invasione di vasi sanguigni a livello della sinovia? Le attuali terapie sono efficaci nel controllare le formazione e l’invasione di vasi sanguigni? Quali sono le prospettive della ricerca in questa area?
L’infiammazione della membrana sinoviale è secondaria alla degradazione della cartilagine e si verifica anche nelle fasi precoci della malattia sviluppandosi in prossimità del danno subito dalla cartilagine. Invasione di macrofagi e linfociti, rilascio nella cavità articolare di una grande quantità di mediatori pro-infiammatori e pro-catabolici e aumento locale della vascolarizzazione della membrana sinoviale sono i principali meccanismi con cui l’infiammazione colpisce l’articolazione.
In particolare, la vascolarizzazione della membrana sinoviale è uno dei principali responsabili della cronicità dell’infiammazione, poiché aiuta le cellule del sistema immunitario ad invadere la sinovia.
Le terapie farmacologiche orali raccomandate ed utilizzate nel trattamento dell’osteoartrosi (OA) sono il paracetamolo, i FANS, gli integratori a base di glucosamina e condroitin solfato, le miscele di insaponificabili di avocado e soia e la diacereina.
L’acido ialuronico ed i corticosteroidi sono invece raccomandati per il trattamento locale intra-articolare.
Ad eccezione del paracetamolo, tutti questi agenti terapeutici si sono dimostrati efficaci nel ridurre la produzione di mediatori pro-infiammatori e pro-catabolici (citochine, prostanoidi, metalloproteinasi della matrice o MMP, specie reattive dell’ossigeno o ROS) da parte delle cellule della sinovia.
FANS: potenti inibitori della ciclossigenasi (COX) e della crescita delle cellule endoteliali in vitro, i FANS rappresentano il rimedio più utilizzato per combattere infiammazione e dolore legati all’artrosi. Il loro utilizzo è limitato dalla frequente insorgenza di effetti indesiderati a livello gastrointestinale. Tuttavia è stato recentemente osservato che gli effetti gastrointestinali sono indotti, almeno in parte, dall’inibizione della produzione intestinale di pleiotrofina. La pleiotrofina è un fattore di crescita legante l’eparina che partecipa ai processi angiogenetici, identificata a livello della cartilagine e dell’osso subcondrale di pazienti con osteoartrosi. “La pleiotrofina sembra dunque rappresentare un promettente target terapeutico”, affermano gli autori.
INSAPONIFICABILI DI AVOCADO E SOIA (ASU): composta da 1/3 di residuo in saponificabile di olio di avocado e di 2/3 di olio di soia, questa miscela include vitamine, steroli e alcool triterpenici e si è dimostrata efficace nell’OA. Essa ha infatti effetti positivi sulla degradazione della cartilagine, stimolando la sintesi degli aggrecani e riducendo i livelli dei mediatori catabolici e proinfiammatori. L’evidenza sperimentale non è ancora sufficiente per poter supportare l’utilizzo della miscela di ASU nel prevenire o contrastare l’angiogenesi, ma gli autori ritengono che questa ipotesi debba essere esplorata, dal momento che “ASU inibisce fortemente la produzione di MMP 2 da parte dell’IL-1beta stimolata dai fibroblasti gengivali”.
DIACEREINA (diacetilcereina): insieme al suo metabolita attivo noto come reina, la diacereina è un derivato antrachinonico in grado di inibire l'espressione della IL-1beta nei condrociti e nei sinoviociti dei pazienti affetti da OA. Al tempo stesso essa aumenta, tuttavia, l’espressione della COX-2 e la sintesi delle prostaglandine (PGE2). Gli autori spiegano che questo ruolo necessita di essere approfondito, in quanto “il rilascio di alte concentrazioni di PGE2 nel sito dell’infiammazione sembra contribuire all’angiogenesi legata all’infiammazione”.
CONDROITIN SOLFATO: questo glicosaminoglicano, noto per inibire la produzione di mediatori pro infiammatori e procatabolici (fra cui la sintetasi inducibile dell’ossido nitrico) a livello dei condrociti, è raccomandata dall’EULAR e della Osteoarthritis Research Society International (OARSI) come trattamento sintomatico ad azione lenta dell’OA del ginocchio e dell’anca. Non sono tuttavia ancora disponibili informazioni circa l’efficacia del condroitin solfato sulla vascolarizzazione della membrana sinoviale. Recenti studi di proteomica condotti sul secretoma di colture di condrociti umani trattati con IL-1, associata o meno a condroitin solfato, hanno mostrato una maggiore attività anti-angiogenica nel gruppo di pazienti trattato anche con condroitin solfato (2).
ACIDO IALURONICO: numerosi studi hanno dimostrato l’efficacia dell’acido ialuronico (AI) ad alto peso molecolare nel trattamento dell’OA. Tale efficacia è principalmente dovuta al coinvolgimento dell’AI nella proliferazione e nella migrazione delle cellule endoteliali, nonché nella formazione di nuovi vasi. Non si può dire lo stesso delle molecole di AI di basso peso molecolare, che hanno invece dimostrato un notevole effetto angiogenico in una serie di modelli sperimentali. In uno studio, ad esempio, è stato osservato che l’acido ialuronico di basso peso molecolare era in grado di indurre i fibroblasti della sinovia - ottenuti da topi affetti da artrite indotta da collagene - a produrre citochine pro-angiogeniche (IL-18) e pro-infiammatorie (IL-1, TNFα) (3).
Prospettive future
Data l’efficacia degli inibitori della COX-2 nel combattere l’infiammazione e l’angiogenesi in corso di OA, la ricerca in questo ambito mira adesso a sviluppare una nuova generazione di FANS aventi obiettivi più “a valle” della cascata dell’acido arachidonico rispetto alla COX. Questi target terapeutici sono rappresentati dai recettori dei prostanoidi e dai recettori della proliferazione perossisomale (PPAR), che possono legare ed essere attivati da un’ampia varietà di prostanoidi, dando luogo ad effetti antiproliferativi ed angiogenici.
Alcuni nuovi composti naturali studiati per il loro effetto anti-tumorale sembrano essere efficaci nel limitare le neovascolarizzazione tissutale nelle articolari affette da artrite. Fra questi composti gli autori della review citano la curcumina ed il resveratrolo, “particolarmente interessanti per essersi dimostrati attivi sulle cellule della membrana sinoviale e sui condrociti”. La curcumina ed il resveratrolo, infatti, inibendo l’attivazione e la traslocazione dei NK-kB, riducono l’espressione di geni pro-infiammatori e pro-angiogenici quali COX-2, IL-8 ed il gene che codifica per il vascular endothelial growth factor (VEGF) (4).
Quanto ai farmaci biologici, anche il trattamento con infliximab – inibitore del TNFα - in associazione a metotrexato si è dimostrato in grado di ridurre l’espressione del VEGF a livello sinoviale e la vascolarizzazione (5). Una simile azione è stata osservata anche con tocilizumab, un inibitore della IL-6 in grado di abbassare i livelli sierici di VEGF nei pazienti con artrite reumatoide (6). Queste ed altre evidenze sperimentali sull’impiego di farmaci biologici aventi come target VEGF sembrano suggerirne il futuro impiego nel trattamento di forme più gravi di OA.
“L’angiogenesi gioca un ruolo chiave nell’infiammazione sinoviale e nel danno della cartilagine che accompagnano l’OA e sembra essere un meccanismo critico nella persistenza della OA”, affermano il Prof. Yves Henrotin ed i suoi collaboratori.
“L’inibizione dell’angiogenesi rappresenta una strada promettente per il controllo dell’infiammazione e del dolore causati dall’OA”, in particolare il “condroitin solfato che mostra proprietà anti-angiogeniche in vitro” e le “nuove molecole oggi in fase di studio per le loro proprietà anti-infiammatorie ed anti-angiogeniche, che possono offrire una nuova opportunità nel bloccare il dolore cronico e l’infiammazione nell’OA”, concludono gli autori.
Riferimenti
1. Henrotin Y, Pesesse L, Lambert C. Targeting the synovial angiogenesis as a novel treatment approach to osteoarthritis. Ther Adv Musculoskelet Dis. 2014 Feb;6(1):20-34.
2. Calamia, V., Lourido, L., Fernandez-Puente, P., Mateos, J., Rocha, B., Montell, E. et al. (2012) Secretome analysis of chondroitin sulfate-treated chondrocytes reveals anti-angiogenic, anti-inflammatory and anti-catabolic properties. ArthritisRes Ther 14: R202.
3. Campo, G., Avenoso, A., Nastasi, G., Micali, A., Prestipino, V., Vaccaro, M. et al. (2011) Hyaluronan reduces inflammation in experimental arthritis by modulating TLR-2 and TLR-4 cartilage expression. Biochim Biophys Acta 1812: 1170–1181.
4. Csaki, C., Mobasheri, A. and Shakibaei, M. (2009) Synergistic chondroprotective effects of curcumin and resveratrol in human articular chondrocytes: inhibition of IL-1β-induced NF-kappab-mediated inflammation and apoptosis. Arthritis Res Ther 11: R165.
5. Lainer-Carr, D. and Brahn, E. (2007) Angiogenesis Inhibition as a therapeutic approach for inflammatory synovitis. Nat Clin Pract Rheumatol 3: 434–442.
6. Nakahara, H., Song, J., Sugimoto, M., Hagihara, K., Kishimoto, T., Yoshizaki, K. et al. (2003) Antiinterleukin-6 receptor antibody therapy reduces vascular endothelial growth factor production in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 48: 1521–1529.
Torna all'archivio
Artrosi ha un nuovo target terapeutico: l'angiogenesi
Una revisione della letteratura scientifica prodotta negli ultimi 5 anni, recentemente pubblicata su Therapeutic Advances in Musculoskeletal Diseases (1), offre risposte interessanti ai seguenti quesiti: quali sono i meccanismi coinvolti nell’invasione di vasi sanguigni a livello della sinovia? Le attuali terapie sono efficaci nel controllare le formazione e l’invasione di vasi sanguigni? Quali sono le prospettive della ricerca in questa area?
L’infiammazione della membrana sinoviale è secondaria alla degradazione della cartilagine e si verifica anche nelle fasi precoci della malattia sviluppandosi in prossimità del danno subito dalla cartilagine. Invasione di macrofagi e linfociti, rilascio nella cavità articolare di una grande quantità di mediatori pro-infiammatori e pro-catabolici e aumento locale della vascolarizzazione della membrana sinoviale sono i principali meccanismi con cui l’infiammazione colpisce l’articolazione.
In particolare, la vascolarizzazione della membrana sinoviale è uno dei principali responsabili della cronicità dell’infiammazione, poiché aiuta le cellule del sistema immunitario ad invadere la sinovia.
Le terapie farmacologiche orali raccomandate ed utilizzate nel trattamento dell’osteoartrosi (OA) sono il paracetamolo, i FANS, gli integratori a base di glucosamina e condroitin solfato, le miscele di insaponificabili di avocado e soia e la diacereina.
L’acido ialuronico ed i corticosteroidi sono invece raccomandati per il trattamento locale intra-articolare.
Ad eccezione del paracetamolo, tutti questi agenti terapeutici si sono dimostrati efficaci nel ridurre la produzione di mediatori pro-infiammatori e pro-catabolici (citochine, prostanoidi, metalloproteinasi della matrice o MMP, specie reattive dell’ossigeno o ROS) da parte delle cellule della sinovia.
FANS: potenti inibitori della ciclossigenasi (COX) e della crescita delle cellule endoteliali in vitro, i FANS rappresentano il rimedio più utilizzato per combattere infiammazione e dolore legati all’artrosi. Il loro utilizzo è limitato dalla frequente insorgenza di effetti indesiderati a livello gastrointestinale. Tuttavia è stato recentemente osservato che gli effetti gastrointestinali sono indotti, almeno in parte, dall’inibizione della produzione intestinale di pleiotrofina. La pleiotrofina è un fattore di crescita legante l’eparina che partecipa ai processi angiogenetici, identificata a livello della cartilagine e dell’osso subcondrale di pazienti con osteoartrosi. “La pleiotrofina sembra dunque rappresentare un promettente target terapeutico”, affermano gli autori.
INSAPONIFICABILI DI AVOCADO E SOIA (ASU): composta da 1/3 di residuo in saponificabile di olio di avocado e di 2/3 di olio di soia, questa miscela include vitamine, steroli e alcool triterpenici e si è dimostrata efficace nell’OA. Essa ha infatti effetti positivi sulla degradazione della cartilagine, stimolando la sintesi degli aggrecani e riducendo i livelli dei mediatori catabolici e proinfiammatori. L’evidenza sperimentale non è ancora sufficiente per poter supportare l’utilizzo della miscela di ASU nel prevenire o contrastare l’angiogenesi, ma gli autori ritengono che questa ipotesi debba essere esplorata, dal momento che “ASU inibisce fortemente la produzione di MMP 2 da parte dell’IL-1beta stimolata dai fibroblasti gengivali”.
DIACEREINA (diacetilcereina): insieme al suo metabolita attivo noto come reina, la diacereina è un derivato antrachinonico in grado di inibire l'espressione della IL-1beta nei condrociti e nei sinoviociti dei pazienti affetti da OA. Al tempo stesso essa aumenta, tuttavia, l’espressione della COX-2 e la sintesi delle prostaglandine (PGE2). Gli autori spiegano che questo ruolo necessita di essere approfondito, in quanto “il rilascio di alte concentrazioni di PGE2 nel sito dell’infiammazione sembra contribuire all’angiogenesi legata all’infiammazione”.
CONDROITIN SOLFATO: questo glicosaminoglicano, noto per inibire la produzione di mediatori pro infiammatori e procatabolici (fra cui la sintetasi inducibile dell’ossido nitrico) a livello dei condrociti, è raccomandata dall’EULAR e della Osteoarthritis Research Society International (OARSI) come trattamento sintomatico ad azione lenta dell’OA del ginocchio e dell’anca. Non sono tuttavia ancora disponibili informazioni circa l’efficacia del condroitin solfato sulla vascolarizzazione della membrana sinoviale. Recenti studi di proteomica condotti sul secretoma di colture di condrociti umani trattati con IL-1, associata o meno a condroitin solfato, hanno mostrato una maggiore attività anti-angiogenica nel gruppo di pazienti trattato anche con condroitin solfato (2).
ACIDO IALURONICO: numerosi studi hanno dimostrato l’efficacia dell’acido ialuronico (AI) ad alto peso molecolare nel trattamento dell’OA. Tale efficacia è principalmente dovuta al coinvolgimento dell’AI nella proliferazione e nella migrazione delle cellule endoteliali, nonché nella formazione di nuovi vasi. Non si può dire lo stesso delle molecole di AI di basso peso molecolare, che hanno invece dimostrato un notevole effetto angiogenico in una serie di modelli sperimentali. In uno studio, ad esempio, è stato osservato che l’acido ialuronico di basso peso molecolare era in grado di indurre i fibroblasti della sinovia - ottenuti da topi affetti da artrite indotta da collagene - a produrre citochine pro-angiogeniche (IL-18) e pro-infiammatorie (IL-1, TNFα) (3).
Prospettive future
Data l’efficacia degli inibitori della COX-2 nel combattere l’infiammazione e l’angiogenesi in corso di OA, la ricerca in questo ambito mira adesso a sviluppare una nuova generazione di FANS aventi obiettivi più “a valle” della cascata dell’acido arachidonico rispetto alla COX. Questi target terapeutici sono rappresentati dai recettori dei prostanoidi e dai recettori della proliferazione perossisomale (PPAR), che possono legare ed essere attivati da un’ampia varietà di prostanoidi, dando luogo ad effetti antiproliferativi ed angiogenici.
Alcuni nuovi composti naturali studiati per il loro effetto anti-tumorale sembrano essere efficaci nel limitare le neovascolarizzazione tissutale nelle articolari affette da artrite. Fra questi composti gli autori della review citano la curcumina ed il resveratrolo, “particolarmente interessanti per essersi dimostrati attivi sulle cellule della membrana sinoviale e sui condrociti”. La curcumina ed il resveratrolo, infatti, inibendo l’attivazione e la traslocazione dei NK-kB, riducono l’espressione di geni pro-infiammatori e pro-angiogenici quali COX-2, IL-8 ed il gene che codifica per il vascular endothelial growth factor (VEGF) (4).
Quanto ai farmaci biologici, anche il trattamento con infliximab – inibitore del TNFα - in associazione a metotrexato si è dimostrato in grado di ridurre l’espressione del VEGF a livello sinoviale e la vascolarizzazione (5). Una simile azione è stata osservata anche con tocilizumab, un inibitore della IL-6 in grado di abbassare i livelli sierici di VEGF nei pazienti con artrite reumatoide (6). Queste ed altre evidenze sperimentali sull’impiego di farmaci biologici aventi come target VEGF sembrano suggerirne il futuro impiego nel trattamento di forme più gravi di OA.
“L’angiogenesi gioca un ruolo chiave nell’infiammazione sinoviale e nel danno della cartilagine che accompagnano l’OA e sembra essere un meccanismo critico nella persistenza della OA”, affermano il Prof. Yves Henrotin ed i suoi collaboratori.
“L’inibizione dell’angiogenesi rappresenta una strada promettente per il controllo dell’infiammazione e del dolore causati dall’OA”, in particolare il “condroitin solfato che mostra proprietà anti-angiogeniche in vitro” e le “nuove molecole oggi in fase di studio per le loro proprietà anti-infiammatorie ed anti-angiogeniche, che possono offrire una nuova opportunità nel bloccare il dolore cronico e l’infiammazione nell’OA”, concludono gli autori.
Riferimenti
1. Henrotin Y, Pesesse L, Lambert C. Targeting the synovial angiogenesis as a novel treatment approach to osteoarthritis. Ther Adv Musculoskelet Dis. 2014 Feb;6(1):20-34.
2. Calamia, V., Lourido, L., Fernandez-Puente, P., Mateos, J., Rocha, B., Montell, E. et al. (2012) Secretome analysis of chondroitin sulfate-treated chondrocytes reveals anti-angiogenic, anti-inflammatory and anti-catabolic properties. ArthritisRes Ther 14: R202.
3. Campo, G., Avenoso, A., Nastasi, G., Micali, A., Prestipino, V., Vaccaro, M. et al. (2011) Hyaluronan reduces inflammation in experimental arthritis by modulating TLR-2 and TLR-4 cartilage expression. Biochim Biophys Acta 1812: 1170–1181.
4. Csaki, C., Mobasheri, A. and Shakibaei, M. (2009) Synergistic chondroprotective effects of curcumin and resveratrol in human articular chondrocytes: inhibition of IL-1β-induced NF-kappab-mediated inflammation and apoptosis. Arthritis Res Ther 11: R165.
5. Lainer-Carr, D. and Brahn, E. (2007) Angiogenesis Inhibition as a therapeutic approach for inflammatory synovitis. Nat Clin Pract Rheumatol 3: 434–442.
6. Nakahara, H., Song, J., Sugimoto, M., Hagihara, K., Kishimoto, T., Yoshizaki, K. et al. (2003) Antiinterleukin-6 receptor antibody therapy reduces vascular endothelial growth factor production in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 48: 1521–1529.
Torna all'archivio