Malattie reumatiche
L' utilizzo di sprifermina, un fattore di crescita dei fibroblasti ricombinante sviluppato da Merck KGaA in collaborazione con Nordic Bioscience, ha mostrato un beneficio limitato nella stimolazione della riparazione della cartilagine nell’artrosi del ginocchio in uno studio internazionale randomizzato e controllato appena pubblicato su Arthritis & Rheumatology.
Nessuna differenza, infatti, tra placebo e trattamento attivo (iniezioni intrarticolari 10, 30 o 100 mcg di sprifermina) per quanto riguarda la variazione dello spessore della cartilagine nel compartimento femoro-tibiale mediale centrale (endpoint primario dello studio) dopo 12 mesi.
Si è trovata, invece, una differenza significativa tra farmaco e placebo nella perdita di spessore della cartilagine femoro-tibiale totale nel gruppo trattato con la dose massima di sprifermina dopo 12 mesi (0,01 mm contro -0,03; P = 0,0318).
"Sprifermina attiva specificamente i recettori del fattore di crescita dei fibroblasti di tipo 3 nella cartilagine, promuovendo la condrogenesi, la formazione della matrice della cartilagine e la riparazione della cartilagine in vitro e in vivo; di conseguenza, potrebbe anche avere effetti benefici sull’artrosi nell’uomo" scrivono i ricercatori, guidati da Stefan Lohmander, dell'Università di Lund, in Svezia.
Attualmente, non esistono farmaci approvati in grado di modificare la struttura articolare nella gonartrosi, un problema che, secondo le stime dell’Oms, affligge almeno 30 milioni di persone in tutto il mondo, nonostante i numerosi studi fatti in questa direzione. La maggior parte degli sforzi, tuttavia, si è concentrata su farmaci con effetti anti-catabolici e in grado di inibire la degenerazione della cartilagine.
Lohmander e gli altri autori hanno quindi provato a vedere se l'approccio opposto - aumentare la crescita della cartilagine - possa contribuire al mantenimento della struttura articolare. A tale scopo, hanno arruolato in 30 centri europei e americani 192 pazienti, di cui 180 hanno portato a termine lo studio e 168 sono stati oggetto delle analisi di efficacia
Il trattamento con sprifermina è consistito in due cicli di tre iniezioni settimanali da 10, 30 o 100 mcg, il primo eseguito al basale e il secondo dopo 3 mesi. I pazienti sono stati valutati con la risonanza magnetica quantitativa all’inizio dello studio e dopo 3, 6 e 12 mesi e mediante radiografie eseguite all’inizio dello studio e dopo 12 mesi. Inoltre, i partecipanti erano autorizzati a continuare l’assunzione di antidolorifici al bisogno.
L’età media dei partecipanti era di 61 anni e due terzi erano donne.
I ricercatori avevano ipotizzato che in assenza di trattamento si sarebbe avuta una diminuzione di 0,1 mm/anno della cartilagine femoro-tibiale mediale centrale e che con sprifermina si sarebbe potuta ottenere riduzione del 75% della perdita di cartilagine, che sarebbe stata inferiore a 0,025 millimetri all'anno.
La loro ipotesi, però, non si è rivelata corretta. Dopo 12 mesi, le variazioni dello spessore della cartilagine femoro-tibiale mediale sono risultate pari a -0,11 mm con il placebo, 0,02 millimetri con sprifermina 10 mcg, -0,11 mm con 30 mcg e -0,03 mm con 100 mcg gruppi.
Tuttavia, assieme alla riduzione significativa della perdita della cartilagine femoro-tibiale, si è osservata anche una riduzione significativa e dose-dipendente della perdita di spessore della cartilagine femoro-tibiale laterale con la dose massima del farmaco dopo 12 mesi (0,04 mm contro -0.04 mm con il placebo; 12 mesi (P = 0,0072).
Allo stesso modo, mentre sprifermina non ha mostrato alcun effetto sul restringimento dello spazio articolare nel compartimento femoro-tibiale mediale, si è registrata una riduzione dose-dipendente di tale restringimento per il compartimento femoro-tibiale laterale con la dose più alta di farmaco rispetto al placebo ( 0,34 mm contro -0,18 mm; P = 0,0118).
I punteggi del dolore misurato con la scala WOMAC sono migliorati in tutti i gruppi, ma meno nei pazienti sottoposti al trattamento attivo (-2,87 con sprifermina 100 mcg contro -5,56 con il placebo). Questa differenza è inferiore a quella generalmente considerata "clinicamente importante", sottolineano i ricercatori.
Anche gli eventi avversi non hanno mostrato differenze significative tra i gruppi di trattamento e tutti tranne un evento avverso grave (verificatosi in un paziente del gruppo placebo) sono stati considerati non legati al trattamento.
Reazioni infiammatorie acute state riportate dal 10-19% dei pazienti trattati con sprifermina contro l’8% di quelli del gruppo placebo.
Nella discussione, i ricercatori spiegano di avere scelto la cartilagine femoro-tibiale mediale centrale per l’endpoint primario perché studi precedenti avevano suggerito che questa zona è più sensibile alle variazioni di spessore della cartilagine. Invece, osservano, per ragioni che non sono chiare, in questo studio gli effetti maggiori sono stati osservati principalmente nel compartimento laterale.
"Si può ipotizzare che nell’artrosi lo stato della cartilagine sia diverso nel compartimento femoro-tibiale mediale e in quello laterale, e che il primo in genere sia colpito maggiormente” scrivono Lohmander e i colleghi.
Inoltre, "in un ginocchio varo con un coinvolgimento prevalentemente mediale, il carico dinamico è maggiore nel compartimento mediale che non in quello laterale. È possibile che questa meccanica patologica vanifichi i tentativi di rallentare la perdita della cartilagine o la capacità di rigenerare il tessuto cartilagineo” aggiungono i ricercatori.
Tuttavia, concludono gli autori, gli effetti benefici osservati negli endpoint secondari in questo studio e l'apparente assenza di problemi di sicurezza giustificano il proseguimento della sperimentazione clinica su questo agente.
L. Lohmander, et al. Intra-articular sprifermin (recombinant human fibroblast growth factor 18) in knee osteoarthritis: randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2014; doi:10.1002/art.38614.
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Artrosi del ginocchio, pochi benefici con sprifermina nella riparazione della cartilagine
Nessuna differenza, infatti, tra placebo e trattamento attivo (iniezioni intrarticolari 10, 30 o 100 mcg di sprifermina) per quanto riguarda la variazione dello spessore della cartilagine nel compartimento femoro-tibiale mediale centrale (endpoint primario dello studio) dopo 12 mesi.
Si è trovata, invece, una differenza significativa tra farmaco e placebo nella perdita di spessore della cartilagine femoro-tibiale totale nel gruppo trattato con la dose massima di sprifermina dopo 12 mesi (0,01 mm contro -0,03; P = 0,0318).
"Sprifermina attiva specificamente i recettori del fattore di crescita dei fibroblasti di tipo 3 nella cartilagine, promuovendo la condrogenesi, la formazione della matrice della cartilagine e la riparazione della cartilagine in vitro e in vivo; di conseguenza, potrebbe anche avere effetti benefici sull’artrosi nell’uomo" scrivono i ricercatori, guidati da Stefan Lohmander, dell'Università di Lund, in Svezia.
Attualmente, non esistono farmaci approvati in grado di modificare la struttura articolare nella gonartrosi, un problema che, secondo le stime dell’Oms, affligge almeno 30 milioni di persone in tutto il mondo, nonostante i numerosi studi fatti in questa direzione. La maggior parte degli sforzi, tuttavia, si è concentrata su farmaci con effetti anti-catabolici e in grado di inibire la degenerazione della cartilagine.
Lohmander e gli altri autori hanno quindi provato a vedere se l'approccio opposto - aumentare la crescita della cartilagine - possa contribuire al mantenimento della struttura articolare. A tale scopo, hanno arruolato in 30 centri europei e americani 192 pazienti, di cui 180 hanno portato a termine lo studio e 168 sono stati oggetto delle analisi di efficacia
Il trattamento con sprifermina è consistito in due cicli di tre iniezioni settimanali da 10, 30 o 100 mcg, il primo eseguito al basale e il secondo dopo 3 mesi. I pazienti sono stati valutati con la risonanza magnetica quantitativa all’inizio dello studio e dopo 3, 6 e 12 mesi e mediante radiografie eseguite all’inizio dello studio e dopo 12 mesi. Inoltre, i partecipanti erano autorizzati a continuare l’assunzione di antidolorifici al bisogno.
L’età media dei partecipanti era di 61 anni e due terzi erano donne.
I ricercatori avevano ipotizzato che in assenza di trattamento si sarebbe avuta una diminuzione di 0,1 mm/anno della cartilagine femoro-tibiale mediale centrale e che con sprifermina si sarebbe potuta ottenere riduzione del 75% della perdita di cartilagine, che sarebbe stata inferiore a 0,025 millimetri all'anno.
La loro ipotesi, però, non si è rivelata corretta. Dopo 12 mesi, le variazioni dello spessore della cartilagine femoro-tibiale mediale sono risultate pari a -0,11 mm con il placebo, 0,02 millimetri con sprifermina 10 mcg, -0,11 mm con 30 mcg e -0,03 mm con 100 mcg gruppi.
Tuttavia, assieme alla riduzione significativa della perdita della cartilagine femoro-tibiale, si è osservata anche una riduzione significativa e dose-dipendente della perdita di spessore della cartilagine femoro-tibiale laterale con la dose massima del farmaco dopo 12 mesi (0,04 mm contro -0.04 mm con il placebo; 12 mesi (P = 0,0072).
Allo stesso modo, mentre sprifermina non ha mostrato alcun effetto sul restringimento dello spazio articolare nel compartimento femoro-tibiale mediale, si è registrata una riduzione dose-dipendente di tale restringimento per il compartimento femoro-tibiale laterale con la dose più alta di farmaco rispetto al placebo ( 0,34 mm contro -0,18 mm; P = 0,0118).
I punteggi del dolore misurato con la scala WOMAC sono migliorati in tutti i gruppi, ma meno nei pazienti sottoposti al trattamento attivo (-2,87 con sprifermina 100 mcg contro -5,56 con il placebo). Questa differenza è inferiore a quella generalmente considerata "clinicamente importante", sottolineano i ricercatori.
Anche gli eventi avversi non hanno mostrato differenze significative tra i gruppi di trattamento e tutti tranne un evento avverso grave (verificatosi in un paziente del gruppo placebo) sono stati considerati non legati al trattamento.
Reazioni infiammatorie acute state riportate dal 10-19% dei pazienti trattati con sprifermina contro l’8% di quelli del gruppo placebo.
Nella discussione, i ricercatori spiegano di avere scelto la cartilagine femoro-tibiale mediale centrale per l’endpoint primario perché studi precedenti avevano suggerito che questa zona è più sensibile alle variazioni di spessore della cartilagine. Invece, osservano, per ragioni che non sono chiare, in questo studio gli effetti maggiori sono stati osservati principalmente nel compartimento laterale.
"Si può ipotizzare che nell’artrosi lo stato della cartilagine sia diverso nel compartimento femoro-tibiale mediale e in quello laterale, e che il primo in genere sia colpito maggiormente” scrivono Lohmander e i colleghi.
Inoltre, "in un ginocchio varo con un coinvolgimento prevalentemente mediale, il carico dinamico è maggiore nel compartimento mediale che non in quello laterale. È possibile che questa meccanica patologica vanifichi i tentativi di rallentare la perdita della cartilagine o la capacità di rigenerare il tessuto cartilagineo” aggiungono i ricercatori.
Tuttavia, concludono gli autori, gli effetti benefici osservati negli endpoint secondari in questo studio e l'apparente assenza di problemi di sicurezza giustificano il proseguimento della sperimentazione clinica su questo agente.
L. Lohmander, et al. Intra-articular sprifermin (recombinant human fibroblast growth factor 18) in knee osteoarthritis: randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2014; doi:10.1002/art.38614.
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