News Scientifiche
Il metotressato è ancora oggi il farmaco àncora nel trattamento dell'artrite reumatoide. Ma è meglio la somministrazione sottocute in luogo di quella standard per os?
Il MTX orale è utilizzato in maniera estensiva in reumatologia in ragione dell'efficacia, della facilità di somministrazione e dei costi ridotti. Tuttavia, la formulazione per os risulta spesso poco tollerata in una minoranza di pazienti, soprattutto per motivi gastrointestinali.
Periodicamente, in letteratura, si ripropone la questione sugli effetti del timing, della posologia e della modalità di somministrazione di questo farmaco.
Alcuni studi pubblicati negli ultimi 5 anni come lo studio MARI (patrocinato anni fa dal CrEI, ex CROI) e una review condotta dall'equipe del dott. Gerolamo Bianchi, hanno indagato le ragioni dell'utilizzo sub-ottimale di MTX da parte dei reumatologi italiani, invocando l'esistenza di timori legati all'impiego di dosaggi elevati del farmaco (1) e questioni legate alla modalità di somministrazione (la biodisponibilità di MTX dipende sia dalla dose che dalla modalità di somministrazione) (2).
In particolare, la review del dott. Bianchi aveva evidenziato come, a parità di dosaggio somministrato, la formulazione sottocute di MTX si caratterizzasse per una maggiore biodisponibilità e una minore variabilità di concentrazione rispetto alla forma orale del farmaco. Ciò si verifica a dosaggi superiori a 12-15 mg/settimana, quando l'assorbimento del farmaco per os si riduce significativamente (l'effetto plateau della formulazione orale viene raggiunto a dosaggi >15 mg/settimana).
Ora uno studio, pubblicato sotto forma di “brief report” sulla rivista Arthritis Care & Research (3) sembra suffragare quanto ipotizzato dalla review italiana sopra citata, dimostrando come la somministrazione di MTX sottocute sia sicura nella pratica clinica, al punto da risultare più duratura nel tempo e meglio tollerata rispetto alla somministrazione per os.
Obiettivi e disegno dello studio
Per esaminare la sicurezza e l'efficacia di MTX sottocute rispetto alla formulazione per os, ad altri DMARDcs e alla terapia di combinazione nella pratica clinica, i ricercatori hanno effettuato un'analisi retrospettiva dei dati clinici e di laboratorio relativi a pazienti seguiti nelle cliniche reumatologiche del Regno Unito.
A tal scopo, hanno preso in considerazione i dati di 8.394 pazienti che avevano iniziato o erano già in trattamento con DMARDcs dal 2014 al 2018.
Di questi pazienti, 2.093 erano stati sottoposti a trattamento con MTX per os e 949 con MTX sottocute. I ricercatori hanno calcolato gli eventi avversi e quelli determinanti l'interruzione del trattamento in essere – transaminasi o neutropenia – aggiustando le stime in base alla durata dell'esposizione ai DMARD.
Risultati principali
La mediana della dose di MTX per os era pari a 15 mg, mentre quella della formulazione sottocute era pari a 20 mg (p<0,001).
Dall'analisi retrospettiva dei dati è emerso che i pazienti che erano stati trattati con MTX sottocute avevano dimostrato tassi più elevati di trattamento ininterrotto, una volta corretti in base alla durata del follow-u (RR = 1,54; IC95%=1,4-1,7).
Quanto alla safety, 2.382 pazienti hanno registrato l'insorgenza di 4,358 AE, comprendendo 1.711 casi di transaminasi alte e 2.647 casi di neutropenia. I pazienti sottoposti a trattamento sottocute con MTX in monoterapia hanno sperimentato un numero significativamente ridotto di AE, rispetto agli altri gruppi (p<0,01).
MTX sottocute è risultato associato ad un trend non significativo verso tassi più ridotti di neutropenia, ma anche ad un tasso leggermente più elevato di transaminasi elevate (RR = 1,26; IC95%:1,07-1,48) rispetto alla formulazione orale di MTX, nonsostante dosaggi significativamente più elevati.
Riassumendo
Nel commentare i risultati, i ricercatori hanno sottolineato come “...nella coorte del loro studio la formulazione sottocute di MTX sia risultata associata ad un tasso comparabile di neutropenia rispetto alla formulazione per os, eccetto un lieve aumento delle transaminasi elevate, nonostante i dosaggi più elevati raggiungibili da questa modalità di somministrazione”.
“Da ultimo, lo studio ha documentato come il trattamento con MTX sottocute sia più sicuro e meglio tollerato, con tassi di continuazione del trattamento senza interruzioni significativamente migliori (dopo aggiustamento delle stime in base alla durata del follow-up) e un numero più ridotto di sospensioni della terapia per reazioni di intolleranza e di inefficacia secondaria rispetto a MTX per os”.
In conclusione, lo studio ha dimostrato che la formulazione sottocute di MTX è sicura e ben tollerata nei pazienti affetti da AR.
Va tuttavia sottolineato come, tra i limiti dello studio, vi siano il disegno osservazionale retrospettivo e la mancata comparazione dei dati di attività di malattia. Ciò implica che non è chiaro se MTX sottocute sia efficace in maniera simile rispetto alla formulazione per os. Di qui la necessità di condurre nel prossimo futuro uno studio controllato che possa sciogliere definitivamente questi dubbi.
Nicola Casella
Bibliografia
1) Manara M et al. Adherence to current recommendations on the use of methotrexate in rheumatoid arthritis in Italy: results from the MARI study. Clin Exp Rheumatol. 2016;34(3):473-9.
2) Bianchi G et al. Methotrexate and Rheumatoid Arthritis: Current Evidence Regarding Subcutaneous Versus Oral Routes of Administration. Adv Ther 2016; 33:369-378
3) Li CK et al. Safety and tolerability of subcutaneous methotrexate in routine clinical practice
Arthritis Care & Research 2020
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Artrite reumatoide, studio suggerisce maggiore sicurezza e tollerabilità metotressato sottocute in luogo di quello sottocutaneo
Il MTX orale è utilizzato in maniera estensiva in reumatologia in ragione dell'efficacia, della facilità di somministrazione e dei costi ridotti. Tuttavia, la formulazione per os risulta spesso poco tollerata in una minoranza di pazienti, soprattutto per motivi gastrointestinali.
Periodicamente, in letteratura, si ripropone la questione sugli effetti del timing, della posologia e della modalità di somministrazione di questo farmaco.
Alcuni studi pubblicati negli ultimi 5 anni come lo studio MARI (patrocinato anni fa dal CrEI, ex CROI) e una review condotta dall'equipe del dott. Gerolamo Bianchi, hanno indagato le ragioni dell'utilizzo sub-ottimale di MTX da parte dei reumatologi italiani, invocando l'esistenza di timori legati all'impiego di dosaggi elevati del farmaco (1) e questioni legate alla modalità di somministrazione (la biodisponibilità di MTX dipende sia dalla dose che dalla modalità di somministrazione) (2).
In particolare, la review del dott. Bianchi aveva evidenziato come, a parità di dosaggio somministrato, la formulazione sottocute di MTX si caratterizzasse per una maggiore biodisponibilità e una minore variabilità di concentrazione rispetto alla forma orale del farmaco. Ciò si verifica a dosaggi superiori a 12-15 mg/settimana, quando l'assorbimento del farmaco per os si riduce significativamente (l'effetto plateau della formulazione orale viene raggiunto a dosaggi >15 mg/settimana).
Ora uno studio, pubblicato sotto forma di “brief report” sulla rivista Arthritis Care & Research (3) sembra suffragare quanto ipotizzato dalla review italiana sopra citata, dimostrando come la somministrazione di MTX sottocute sia sicura nella pratica clinica, al punto da risultare più duratura nel tempo e meglio tollerata rispetto alla somministrazione per os.
Obiettivi e disegno dello studio
Per esaminare la sicurezza e l'efficacia di MTX sottocute rispetto alla formulazione per os, ad altri DMARDcs e alla terapia di combinazione nella pratica clinica, i ricercatori hanno effettuato un'analisi retrospettiva dei dati clinici e di laboratorio relativi a pazienti seguiti nelle cliniche reumatologiche del Regno Unito.
A tal scopo, hanno preso in considerazione i dati di 8.394 pazienti che avevano iniziato o erano già in trattamento con DMARDcs dal 2014 al 2018.
Di questi pazienti, 2.093 erano stati sottoposti a trattamento con MTX per os e 949 con MTX sottocute. I ricercatori hanno calcolato gli eventi avversi e quelli determinanti l'interruzione del trattamento in essere – transaminasi o neutropenia – aggiustando le stime in base alla durata dell'esposizione ai DMARD.
Risultati principali
La mediana della dose di MTX per os era pari a 15 mg, mentre quella della formulazione sottocute era pari a 20 mg (p<0,001).
Dall'analisi retrospettiva dei dati è emerso che i pazienti che erano stati trattati con MTX sottocute avevano dimostrato tassi più elevati di trattamento ininterrotto, una volta corretti in base alla durata del follow-u (RR = 1,54; IC95%=1,4-1,7).
Quanto alla safety, 2.382 pazienti hanno registrato l'insorgenza di 4,358 AE, comprendendo 1.711 casi di transaminasi alte e 2.647 casi di neutropenia. I pazienti sottoposti a trattamento sottocute con MTX in monoterapia hanno sperimentato un numero significativamente ridotto di AE, rispetto agli altri gruppi (p<0,01).
MTX sottocute è risultato associato ad un trend non significativo verso tassi più ridotti di neutropenia, ma anche ad un tasso leggermente più elevato di transaminasi elevate (RR = 1,26; IC95%:1,07-1,48) rispetto alla formulazione orale di MTX, nonsostante dosaggi significativamente più elevati.
Riassumendo
Nel commentare i risultati, i ricercatori hanno sottolineato come “...nella coorte del loro studio la formulazione sottocute di MTX sia risultata associata ad un tasso comparabile di neutropenia rispetto alla formulazione per os, eccetto un lieve aumento delle transaminasi elevate, nonostante i dosaggi più elevati raggiungibili da questa modalità di somministrazione”.
“Da ultimo, lo studio ha documentato come il trattamento con MTX sottocute sia più sicuro e meglio tollerato, con tassi di continuazione del trattamento senza interruzioni significativamente migliori (dopo aggiustamento delle stime in base alla durata del follow-up) e un numero più ridotto di sospensioni della terapia per reazioni di intolleranza e di inefficacia secondaria rispetto a MTX per os”.
In conclusione, lo studio ha dimostrato che la formulazione sottocute di MTX è sicura e ben tollerata nei pazienti affetti da AR.
Va tuttavia sottolineato come, tra i limiti dello studio, vi siano il disegno osservazionale retrospettivo e la mancata comparazione dei dati di attività di malattia. Ciò implica che non è chiaro se MTX sottocute sia efficace in maniera simile rispetto alla formulazione per os. Di qui la necessità di condurre nel prossimo futuro uno studio controllato che possa sciogliere definitivamente questi dubbi.
Nicola Casella
Bibliografia
1) Manara M et al. Adherence to current recommendations on the use of methotrexate in rheumatoid arthritis in Italy: results from the MARI study. Clin Exp Rheumatol. 2016;34(3):473-9.
2) Bianchi G et al. Methotrexate and Rheumatoid Arthritis: Current Evidence Regarding Subcutaneous Versus Oral Routes of Administration. Adv Ther 2016; 33:369-378
3) Li CK et al. Safety and tolerability of subcutaneous methotrexate in routine clinical practice
Arthritis Care & Research 2020
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