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La determinazione del rapporto neutrofili-linfociti potrebbe fungere da marker prognostico economico, oggettivo e riproducibile nell'artrite reumatoide (AR). Stando ai risultati preliminari ottenuti in uno studio di recente pubblicazione su Seminars in Arthritis & Thrombosis, infatti, un incremento di questo rapporto sarebbe in grado di predire una mancata risposta alla terapia tripla in pazienti affetti dalla malattia, in misura decisamente superiore ai marker di attività convenzionali attualmente disponibili, con indubbi vantaggi sull'ottimizzazione del trattamento farmacologico.
Perchè un nuovo marker di attività di malattia nell'artrite reumatoide
Il trattamento dell'AR si conforma, molto spesso, ad un andamento recidiva-remissione, con gli episodi di riacutizzazione di malattia che si associano a livelli elevati di marker infiammatori (proteina reattiva C e VES). Il paradigma del “treat-to-target” (T2T) ha rivoluzionato la gestione della patologia in questione, con molti trial clinici randomizzati che hanno documentato come l'adozione di questo approccio di trattamento si accompagni a maggiori probabilità di successo in termini di remissione di malattia e riduzione del danno articolare.
Nel corso degli anni si è assistito allo sviluppo di un certo numero di strumenti compositi finalizzati a misurare l'attività di malattia e a guidare la terapia farmacologica, come il punteggio DAS28, che combina alcuni marker di infiammazione con altri parametri clinici e gli outcome riferiti dai pazienti.
“I neutrofili – argomentano gli autori dello studio – giocano un ruolo critico nell'infiammazione cronica dell'AR, rendendo conto di più del 90% delle cellule identificare all'analisi del fluido sinoviale proveniente dalle articolazioni infiammate, producendo molteplici mediatori di infiammazione ed enzimi in grado di danneggiare i tessuti, oltre ad amplificare i processi legati all'immunità adattativa”.
“Il rapporto neutrofili-linfociti (NLR) – continuano – si è dimostrato essere un marker surrogato efficace di infiammazione sottostante e, dunque, attività di malattia, in diverse condizioni infiammatorie – dalla sclerosi multipla al linfoma e alle tiroiditi autoimmuni”.
La recente conclusione di una metanalisi, che ha suggerito l'utilità prognostica di NLR (come pure del rapporto piastrine-linfociti - PLR) nell'AR, dimostrando la capacità dei due indici cellulari suddetti di predire la presenza di AR rispetto ai controlli ha suggerito l'implementazione del nuovo studio, che ha passato in rassegna, in modo retrospettivo, le cartelle cliniche di pazienti con AR allo scopo di valutare la capacità di NLR di predire in modo accurato la necessità di titolare verso l'alto la posologia di una terapia a base di DMARD convenzionali (terapia tripla) e, quindi, di fare previsioni sulla progressione di malattia.
Lo studio
Sono state passate in rassegna le cartelle cliniche relative a 222 pazienti australiani adulti con AR confermata secondo i criteri ACR rivisti nel 1987. Il 28% del campione era rappresentato da pazienti di sesso maschile, con una età media pari a 54,2±15,4 anni, naive a terapia con DMARD.
I pazienti reclutati avevano iniziato il trattamento con terapia tripla – un regime a base di MTX 10 mg per os a cadenza settimanale con aggiunta di acido folico, sulfasalazina 500 mg/die e idroclorochina 200 mg bis die – dopo la prima visita reumatologica.
I ricercatori hanno valutato retrospettivamente gli outcome di questi pazienti inizialmente ogni 3 settimane (prime 12 settimane di osservazione dall'inizio del trattamento), e poi dopo 6 settimane fino al raggiungimento del target di ridotta attività di malattia (DAS28<3,2) e poi ogni 3 mesi.
Le massime dosi raggiunte dei farmaci impiegate sono state pari, rispettivamente, a 25 mg/settimana per MTX, 3 g/die per sulfasalazina e 400 mg/die per idroclorochina.
Passando ai risultati, la durata media di poliartrite è risultata pari a 22,3±25,0 settimane.
Dopo rassegna dei dati ad un anno, è emerso che la terapia tripla non era risultata efficace nel 20% dei pazienti considerati (n=45).
Dall'analisi dei dati è emerso che i livelli al basale di NLR erano più elevati nei pazienti nei quali era stato documentato l'insuccesso della terapia tripla ad un anno rispetto a quelli nei quali la terapia aveva avuto successo (3,7±2,8 vs 2,9±1,5; P <0,02).
Nè il valore al basale di NLR né quello al basale di PLR sono risultati correlati con i livelli al basale della VES, della CRP o del punteggio DAS28-ESR.
In base all'analisi della curva ROC, il valore di cutoff stimato di NLR al basale per predire l'insuccesso della terapia tripla era pari a 2,70 (sensitività 67%, specificità 58%). Il valore predittivo positivo di NLR al basale è stato pari al 37%, mentre quello predittivo negativo è stato pari all'83%.
Da ultimo, le analisi di regressione logistica hanno dimostrato anche che il valore di cutoff di NLR identificato sopra (2,70) rappresentava un fattore indipendente predittivo di insuccesso della terapia tripla (β=0.98; standard error= 0,39; odds ratio=2,65; IC95%=1,23-5,72; p =0,01).
Riassumendo
Nel commentare i risultati, i ricercatori hanno ribadito come il loro sia stato il primo studio ad aver esaminato, nel setting della pratica clinica reale, l'outcome della gestione dell'AR in relazione a NLR.
Lo studio, al contempo, per ammissione degli stessi autori, ha lasciato ancora alcune domande senza risposta. E' stata sottolineata, però, la mancata correlazione tra un NLR elevato e alcuni marker convenzionali di attività di malattia, come la VES, la CRP e il punteggio DAS28, a differenza di studi precedentemente pubblicati che avevano dimostrato il contrario.
Nel tentare di dare una spiegazione a queste discrepanze, i ricercatori hanno ricordato che “...i pazienti in trattamento con glucocorticoidi al basale erano stati esclusi dall'analisi in ragione della “redistribuzione” dei neutrofili che si manifesta con la somministrazione di questi farmaci. E' possibile che tale esclusione possa aver rimosso dalla coorte considerata quei pazienti con i livelli più elevati di attività di malattia”.
Non è peraltro ancora chiaro il motivo per cui, a fronte di una sostanziale correlazione tra NLR e PLR, solo NLR sia risultato correlato con il successo o meno della terapia tripla.
Ciò detto, lo studio ha chiaramente identificato in un NLR elevato al basale l'unico fattore predittivo indipendente di fallimento successivo della terapia tripla (odds ratio=2,65; p = 0,01 e valore ROC= 0,63).
Saranno ora necessari nuovi studi che analizzino l'andamento di NLR nel tempo e la sua effettiva capacità di indirizzare la gestione della terapia in corso d'opera: “NLR – concludono – potrebbe rivelarsi utile come semplice biomarker o come parte integrante di un algoritmo multiparametrico in grado di prendere in considerazione l'eventualità di un inizio precoce della terapia con farmaci biologici”.
Nicola Casella
Bibliografia
Boulos D et al. The neutrophil-lymphocyte ratio in early rheumatoid arthritis and its ability to predict subsequent failure of triple therapy. Semin Arthritis Rheum. doi:10.1016/j.semarthrit.2019.05.008
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Artrite reumatoide, rapporto neutrofili-linfociti possibile marker prognostico di attività di malattia in presenza di trattamento in corso
Perchè un nuovo marker di attività di malattia nell'artrite reumatoide
Il trattamento dell'AR si conforma, molto spesso, ad un andamento recidiva-remissione, con gli episodi di riacutizzazione di malattia che si associano a livelli elevati di marker infiammatori (proteina reattiva C e VES). Il paradigma del “treat-to-target” (T2T) ha rivoluzionato la gestione della patologia in questione, con molti trial clinici randomizzati che hanno documentato come l'adozione di questo approccio di trattamento si accompagni a maggiori probabilità di successo in termini di remissione di malattia e riduzione del danno articolare.
Nel corso degli anni si è assistito allo sviluppo di un certo numero di strumenti compositi finalizzati a misurare l'attività di malattia e a guidare la terapia farmacologica, come il punteggio DAS28, che combina alcuni marker di infiammazione con altri parametri clinici e gli outcome riferiti dai pazienti.
“I neutrofili – argomentano gli autori dello studio – giocano un ruolo critico nell'infiammazione cronica dell'AR, rendendo conto di più del 90% delle cellule identificare all'analisi del fluido sinoviale proveniente dalle articolazioni infiammate, producendo molteplici mediatori di infiammazione ed enzimi in grado di danneggiare i tessuti, oltre ad amplificare i processi legati all'immunità adattativa”.
“Il rapporto neutrofili-linfociti (NLR) – continuano – si è dimostrato essere un marker surrogato efficace di infiammazione sottostante e, dunque, attività di malattia, in diverse condizioni infiammatorie – dalla sclerosi multipla al linfoma e alle tiroiditi autoimmuni”.
La recente conclusione di una metanalisi, che ha suggerito l'utilità prognostica di NLR (come pure del rapporto piastrine-linfociti - PLR) nell'AR, dimostrando la capacità dei due indici cellulari suddetti di predire la presenza di AR rispetto ai controlli ha suggerito l'implementazione del nuovo studio, che ha passato in rassegna, in modo retrospettivo, le cartelle cliniche di pazienti con AR allo scopo di valutare la capacità di NLR di predire in modo accurato la necessità di titolare verso l'alto la posologia di una terapia a base di DMARD convenzionali (terapia tripla) e, quindi, di fare previsioni sulla progressione di malattia.
Lo studio
Sono state passate in rassegna le cartelle cliniche relative a 222 pazienti australiani adulti con AR confermata secondo i criteri ACR rivisti nel 1987. Il 28% del campione era rappresentato da pazienti di sesso maschile, con una età media pari a 54,2±15,4 anni, naive a terapia con DMARD.
I pazienti reclutati avevano iniziato il trattamento con terapia tripla – un regime a base di MTX 10 mg per os a cadenza settimanale con aggiunta di acido folico, sulfasalazina 500 mg/die e idroclorochina 200 mg bis die – dopo la prima visita reumatologica.
I ricercatori hanno valutato retrospettivamente gli outcome di questi pazienti inizialmente ogni 3 settimane (prime 12 settimane di osservazione dall'inizio del trattamento), e poi dopo 6 settimane fino al raggiungimento del target di ridotta attività di malattia (DAS28<3,2) e poi ogni 3 mesi.
Le massime dosi raggiunte dei farmaci impiegate sono state pari, rispettivamente, a 25 mg/settimana per MTX, 3 g/die per sulfasalazina e 400 mg/die per idroclorochina.
Passando ai risultati, la durata media di poliartrite è risultata pari a 22,3±25,0 settimane.
Dopo rassegna dei dati ad un anno, è emerso che la terapia tripla non era risultata efficace nel 20% dei pazienti considerati (n=45).
Dall'analisi dei dati è emerso che i livelli al basale di NLR erano più elevati nei pazienti nei quali era stato documentato l'insuccesso della terapia tripla ad un anno rispetto a quelli nei quali la terapia aveva avuto successo (3,7±2,8 vs 2,9±1,5; P <0,02).
Nè il valore al basale di NLR né quello al basale di PLR sono risultati correlati con i livelli al basale della VES, della CRP o del punteggio DAS28-ESR.
In base all'analisi della curva ROC, il valore di cutoff stimato di NLR al basale per predire l'insuccesso della terapia tripla era pari a 2,70 (sensitività 67%, specificità 58%). Il valore predittivo positivo di NLR al basale è stato pari al 37%, mentre quello predittivo negativo è stato pari all'83%.
Da ultimo, le analisi di regressione logistica hanno dimostrato anche che il valore di cutoff di NLR identificato sopra (2,70) rappresentava un fattore indipendente predittivo di insuccesso della terapia tripla (β=0.98; standard error= 0,39; odds ratio=2,65; IC95%=1,23-5,72; p =0,01).
Riassumendo
Nel commentare i risultati, i ricercatori hanno ribadito come il loro sia stato il primo studio ad aver esaminato, nel setting della pratica clinica reale, l'outcome della gestione dell'AR in relazione a NLR.
Lo studio, al contempo, per ammissione degli stessi autori, ha lasciato ancora alcune domande senza risposta. E' stata sottolineata, però, la mancata correlazione tra un NLR elevato e alcuni marker convenzionali di attività di malattia, come la VES, la CRP e il punteggio DAS28, a differenza di studi precedentemente pubblicati che avevano dimostrato il contrario.
Nel tentare di dare una spiegazione a queste discrepanze, i ricercatori hanno ricordato che “...i pazienti in trattamento con glucocorticoidi al basale erano stati esclusi dall'analisi in ragione della “redistribuzione” dei neutrofili che si manifesta con la somministrazione di questi farmaci. E' possibile che tale esclusione possa aver rimosso dalla coorte considerata quei pazienti con i livelli più elevati di attività di malattia”.
Non è peraltro ancora chiaro il motivo per cui, a fronte di una sostanziale correlazione tra NLR e PLR, solo NLR sia risultato correlato con il successo o meno della terapia tripla.
Ciò detto, lo studio ha chiaramente identificato in un NLR elevato al basale l'unico fattore predittivo indipendente di fallimento successivo della terapia tripla (odds ratio=2,65; p = 0,01 e valore ROC= 0,63).
Saranno ora necessari nuovi studi che analizzino l'andamento di NLR nel tempo e la sua effettiva capacità di indirizzare la gestione della terapia in corso d'opera: “NLR – concludono – potrebbe rivelarsi utile come semplice biomarker o come parte integrante di un algoritmo multiparametrico in grado di prendere in considerazione l'eventualità di un inizio precoce della terapia con farmaci biologici”.
Nicola Casella
Bibliografia
Boulos D et al. The neutrophil-lymphocyte ratio in early rheumatoid arthritis and its ability to predict subsequent failure of triple therapy. Semin Arthritis Rheum. doi:10.1016/j.semarthrit.2019.05.008
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