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Luogo geografico di esecuzione degli studio, popolazione di pazienti reclutata, trattamento di background. Sembrano essere questi, stando ai risultati di una rassegna sistematica della letteratura con annessa metanalisi, i fattori che influenzano i tassi di risposta al placebo nei trial clinici sull'artrite reumatoide. Lo studio è stato pubblicato su Clinical Drug Investigation.
Razionale e disegno dello studio
I trial clinici randomizzati, controllati vs. placebo, in doppio cieco sono considerati il disegno di studio gold standard per valutare gli effetti del trattamento di farmaci sperimentali.
Diversi trial farmacologici condotti in pazienti con diverse condizioni cliniche (artrosi, disturbi gastrointestinali, malattia di Parkinson) hanno rilevato, peraltro, l'esistenza di un effetto placebo che rappresenta un elemento che influenza la stima della dimensione numerica del campione di pazienti e il potere statistico dello studio.
Di qui l'importanza di predire in modo più accurato le risposte al placebo quando si disegnano i trial clinici e quando si interpretano i loro risultati.
Numerosi studi hanno riportato l'esistenza di alcuni fattori in grado di influenzare potenzialmente la risposta al placebo.
La frammentarietà dei dati ha suggerito la messa a punto di questo studio, una rassegna sistematica della letteratura, con annessa metanalisi, che ha cercato di stimare i tassi di risposta ACR20 al placebo dopo 3 mesi nel trial clinici randomizzati condotti per il trattamento dell'AR.
Per prima cosa, è stata effettuata una ricerca della letteratura sui principali database bibliografici biomedici (Pubmed, Embase, the Cochrane Central Register of Controlled Trials) fino ad aprile dello scorso anno per identificare gli studi rilevanti sull'argomento.
Successivamente, due ricercatori hanno effettuato, in maniera indipendente l'uno dall'altro, una selezione degli studi per l'inclusione nella metanalisi ed estrapolato i dati.
L'outcome primario era rappresentato dalla risposta ACR20 a 3 mesi, mentre quello secondario era rappresentato dalla risposta ACR50 a 3 mesi.
I ricercatori hanno identificato 6.590 articoli rilevanti con il tema; di questi, 88 sono stati selezionati per la successiva metanalisi.
Tutti gli studi inclusi erano multicentrici, randomizzati, in doppio cieco e controllati vs. placebo ed hanno incluso pazienti con AR e i dati della risposta ACR20 a 3 mesi, per un totale di 8.406 pazienti sottoposti a trattamento con placebo.
Risultati principali
Su un totale di 88 trial utilizzati per la metanalisi è emerso che la risposta ACR20 da 12 a 14 settimane era pari al 29% (IC95%: 27,2-30,9), con un range compreso tra il 10% e il 46,2% tra i singoli studi. Va rilevato che i ricercatori hanno osservato l'esistenza di un'elevata eterogeneitò tra gli studi considerati nella metanalisi (I² =69.3%).
I risultati dell'analisi di meta-regressione univariata hanno dimostrato che i fattori statisticamente significativi in grado di influenzare la risposta ACR20 erano rappresentati dall'anno di pubblicazione, dalla modalità di somministrazione del trattamento, dal trattamento con DMARD di background, dalla popolazione di pazienti, dalla località geografica dello studi e dai livelli basali di CRP.
Questi fattori, significativamente associati con le risposte placebo, sono stati utilizzati in un'analisi di meta-regressione multivariata successiva.
Da questa analisi è emerso che i fattori significativamente associati con la risposta ACR erano rappresentati dall'anno di pubblicazione (OR= 1,027), dal luogo di esecuzione dello studio (paese non Occidentale; OR: 0,859), e da una risposta insufficiente a un DMARDb nella popolazione di pazienti (OR=0,705).
L'anno di pubblicazione è risultato moderatamente correlato con il livelli iniziali di CRP, mentre questi ultimi sono risultati più elevati negli studi monoterapici rispetto a quelli add-on.
La risposta ACR50, determinata dai dati in pool provenienti da 80 studi, è stata pari al 9,8% (IC95%: 8,8-10,8). In questo caso, l'eterogeneità degli studi è risultata ancora più elevata (I² =52.0%).
I fattori che hanno influenzato in modo significativo la risposta ACR50 sono risultati essere l'anno di pubblicazione, la modalità di somministrazione del trattamento, il luogo di esecuzione dello studio e i livelli iniziali di CRP.
Da ultimo, è stata effettuata un'analisi per sottogruppi in base al luogo di esecuzione dello studio. Da questa analisi sono stati interessati 13 studi condotti in Paesi non Occidentali e 75 studi condotti solo in Paesi Occidentali oppure in diverse regioni del globo.
L'effettuazione dello studio in un Paese non-Occidentale è risultata essere un fattore statisticamente significativo che ha contribuito alle risposte placebo, stando ai risultati di un'analisi di regressione multivariata.
Un'analisi di meta-regressione univariata ha individuato sia nella risposta insufficiente a DMARDcs che nella percentuale di pazienti di sesso femminile i fattori significativamente coinvolti nell'influenzare la risposta ACR20.
Implicazioni dello studio
Nel commentare i risultati, i ricercatori hanno ammesso, tra i limiti metodologici dello studio, l'ampio numero di studi esclusi, la possibile presenza di bias di pubblicazione negli studi selezionati per la metanalisi e l'impiego di dati aggregati, che potrebbero non riflettere la reale relazione esistente tra gli outcome e le caratteristiche dei pazienti.
Ciò detto, “i risultati della metanalisi hanno indicato che i ricercatori dovrebbero tenere in attenta considerazione il luogo di esecuzione degli studi, la popolazione di pazienti e la presenza di trattamento di background con DMARD come fattori potenzialmente in grado di influenzare la risposta ACR al placebo – scrivono i ricercatori nelle conclusioni del lavoro”.
“Sono necessari, a questo punto – aggiungono – studi con dati individuali per espandere le conoscenze sull'effetto placebo e rendere possibile l'implementazione di studi controllati vs. placebo nell'AR più efficienti”.
Nicola Casella
Bibliografia
Nagai N et al. Factors influencing placebo responses in rheumatoid arthritis clinical trials: a meta-analysis of randomized, double-blind, placebo-controlled studies. Clin Drug Investig. 2020;40(3):197-209.
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Artrite reumatoide e trial clinici, quali fattori influenzano tasso risposta al placebo?
Razionale e disegno dello studio
I trial clinici randomizzati, controllati vs. placebo, in doppio cieco sono considerati il disegno di studio gold standard per valutare gli effetti del trattamento di farmaci sperimentali.
Diversi trial farmacologici condotti in pazienti con diverse condizioni cliniche (artrosi, disturbi gastrointestinali, malattia di Parkinson) hanno rilevato, peraltro, l'esistenza di un effetto placebo che rappresenta un elemento che influenza la stima della dimensione numerica del campione di pazienti e il potere statistico dello studio.
Di qui l'importanza di predire in modo più accurato le risposte al placebo quando si disegnano i trial clinici e quando si interpretano i loro risultati.
Numerosi studi hanno riportato l'esistenza di alcuni fattori in grado di influenzare potenzialmente la risposta al placebo.
La frammentarietà dei dati ha suggerito la messa a punto di questo studio, una rassegna sistematica della letteratura, con annessa metanalisi, che ha cercato di stimare i tassi di risposta ACR20 al placebo dopo 3 mesi nel trial clinici randomizzati condotti per il trattamento dell'AR.
Per prima cosa, è stata effettuata una ricerca della letteratura sui principali database bibliografici biomedici (Pubmed, Embase, the Cochrane Central Register of Controlled Trials) fino ad aprile dello scorso anno per identificare gli studi rilevanti sull'argomento.
Successivamente, due ricercatori hanno effettuato, in maniera indipendente l'uno dall'altro, una selezione degli studi per l'inclusione nella metanalisi ed estrapolato i dati.
L'outcome primario era rappresentato dalla risposta ACR20 a 3 mesi, mentre quello secondario era rappresentato dalla risposta ACR50 a 3 mesi.
I ricercatori hanno identificato 6.590 articoli rilevanti con il tema; di questi, 88 sono stati selezionati per la successiva metanalisi.
Tutti gli studi inclusi erano multicentrici, randomizzati, in doppio cieco e controllati vs. placebo ed hanno incluso pazienti con AR e i dati della risposta ACR20 a 3 mesi, per un totale di 8.406 pazienti sottoposti a trattamento con placebo.
Risultati principali
Su un totale di 88 trial utilizzati per la metanalisi è emerso che la risposta ACR20 da 12 a 14 settimane era pari al 29% (IC95%: 27,2-30,9), con un range compreso tra il 10% e il 46,2% tra i singoli studi. Va rilevato che i ricercatori hanno osservato l'esistenza di un'elevata eterogeneitò tra gli studi considerati nella metanalisi (I² =69.3%).
I risultati dell'analisi di meta-regressione univariata hanno dimostrato che i fattori statisticamente significativi in grado di influenzare la risposta ACR20 erano rappresentati dall'anno di pubblicazione, dalla modalità di somministrazione del trattamento, dal trattamento con DMARD di background, dalla popolazione di pazienti, dalla località geografica dello studi e dai livelli basali di CRP.
Questi fattori, significativamente associati con le risposte placebo, sono stati utilizzati in un'analisi di meta-regressione multivariata successiva.
Da questa analisi è emerso che i fattori significativamente associati con la risposta ACR erano rappresentati dall'anno di pubblicazione (OR= 1,027), dal luogo di esecuzione dello studio (paese non Occidentale; OR: 0,859), e da una risposta insufficiente a un DMARDb nella popolazione di pazienti (OR=0,705).
L'anno di pubblicazione è risultato moderatamente correlato con il livelli iniziali di CRP, mentre questi ultimi sono risultati più elevati negli studi monoterapici rispetto a quelli add-on.
La risposta ACR50, determinata dai dati in pool provenienti da 80 studi, è stata pari al 9,8% (IC95%: 8,8-10,8). In questo caso, l'eterogeneità degli studi è risultata ancora più elevata (I² =52.0%).
I fattori che hanno influenzato in modo significativo la risposta ACR50 sono risultati essere l'anno di pubblicazione, la modalità di somministrazione del trattamento, il luogo di esecuzione dello studio e i livelli iniziali di CRP.
Da ultimo, è stata effettuata un'analisi per sottogruppi in base al luogo di esecuzione dello studio. Da questa analisi sono stati interessati 13 studi condotti in Paesi non Occidentali e 75 studi condotti solo in Paesi Occidentali oppure in diverse regioni del globo.
L'effettuazione dello studio in un Paese non-Occidentale è risultata essere un fattore statisticamente significativo che ha contribuito alle risposte placebo, stando ai risultati di un'analisi di regressione multivariata.
Un'analisi di meta-regressione univariata ha individuato sia nella risposta insufficiente a DMARDcs che nella percentuale di pazienti di sesso femminile i fattori significativamente coinvolti nell'influenzare la risposta ACR20.
Implicazioni dello studio
Nel commentare i risultati, i ricercatori hanno ammesso, tra i limiti metodologici dello studio, l'ampio numero di studi esclusi, la possibile presenza di bias di pubblicazione negli studi selezionati per la metanalisi e l'impiego di dati aggregati, che potrebbero non riflettere la reale relazione esistente tra gli outcome e le caratteristiche dei pazienti.
Ciò detto, “i risultati della metanalisi hanno indicato che i ricercatori dovrebbero tenere in attenta considerazione il luogo di esecuzione degli studi, la popolazione di pazienti e la presenza di trattamento di background con DMARD come fattori potenzialmente in grado di influenzare la risposta ACR al placebo – scrivono i ricercatori nelle conclusioni del lavoro”.
“Sono necessari, a questo punto – aggiungono – studi con dati individuali per espandere le conoscenze sull'effetto placebo e rendere possibile l'implementazione di studi controllati vs. placebo nell'AR più efficienti”.
Nicola Casella
Bibliografia
Nagai N et al. Factors influencing placebo responses in rheumatoid arthritis clinical trials: a meta-analysis of randomized, double-blind, placebo-controlled studies. Clin Drug Investig. 2020;40(3):197-209.
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