Malattie reumatiche
I pazienti con Artrite Reumatoide (AR) che raggiungono una bassa attività di malattia o la remissione dopo 6 mesi di trattamento con etanercept in combinazione con metotrexato, proseguendo con etanercept in monoterapia rimangono stabili, dopo 12 o 24 mesi, sia dal punto di vista clinico che radiografico. Questi i risultati del ‘Canadian Methotrexate and Etanercept Outcome Study’ (CAMEO), presentato lo scorso febbraio al 69° meeting annuale dell’Associazione dei Reumatologi Canadesi.
Lo studio CAMEO ha visto l’arruolamento di 258 pazienti con AR con una durata media di malattia pari a 8,9 anni. I pazienti, al momento dell’ingresso nello studio, erano naïve agli inibitori del tumor necrosis factor α (anti-TNFα), ma erano stati precedentemente esposti ad una media di 2,7 disease-modifying antirheumatic drugs (DMARD).
Poco più della metà dei pazienti avevano ricevuto in precedenza anche corticosteroidi orali. I pazienti avevano 3 o più articolazioni tumefatte e un DAS28 al baseline pari o superiore a 3,2 nonostante la terapia con MTX a dose stabile.
I pazienti ricevevano ETN alla dose di 50 mg/settimana per via subcutanea, associata a MTX 15 mg/settimana - 10 mg/settimana nel caso il paziente si fosse dimostrato intollerante a MTX al baseline. Dopo 6 mesi di trattamento con entrambi i farmaci, 205 pazienti sono stati randomizzati a ETN in monoterapia (n=98) oppure hanno continuato la terapia di combinazione (n=107). In questa seconda coorte di pazienti, 84 avevano un’attività di malattia moderata al baseline, mentre 121 avevano una malattia più grave.
Tre le principali analisi condotte sui dati raccolti nell’ambito dello studio CAMEO.
Attività di malattia dopo 12 mesi dalla sospensione di MTX
La professoressa Pope dell’Università del Western Ontario (Canada) ed i suoi collaboratori hanno osservato che i pazienti con una moderata attività di malattia all’ingresso dello studio, che a 6 mesi raggiungevano una bassa attività di malattia o la remissione e sospendevano il metotrexato (MTX), dopo ulteriori 12 mesi avevano un Disease Activity Score 28 (DAS28) medio pari a 3,06 (95% intervallo di confidenza (CI), 2,59-3,52).
I pazienti che invece continuavano ad assumere metotrexato avevano, dopo 12 mesi, un DAS28 medio di 3,10 (95% CI, 2,66-3,53). Inoltre, la percentuale di pazienti che raggiungeva una risposta EULAR buona o moderata era simile nei due gruppi di trattamento.
Al contrario, i pazienti che all’arruolamento avevano una grave attività di malattia e dopo 6 mesi sospendevano MTX, mostravano un peggioramento della malattia dopo 12 mesi, con un DAS28 medio pari a 4,31 (95% CI, 3,85-4,76). I pazienti con malattia grave che non sospendevano MTX, invece, mostravano a 12 mesi un DAS28 medio di 3,39 (95%, 3,02-3,76).
Inoltre la percentuale di pazienti con grave attività di malattia al baseline, che a 12 mesi raggiungevano una risposta EULAR buona o moderata, era più elevata nel gruppo trattato con la combinazione di etanercept (ETN) e MTX rispetto al gruppo di pazienti che aveva sospeso MTX.
“Come medici, apprezziamo MTX perchè abbiamo alle spalle decenni di esperienza con esso, può essere dato una volta a settimana come pillola o iniezione, ed è poco costoso”, spiega la Prof. Pope intervistata dalla testata americana online Medscape Medical News.
Tuttavia, fino al 30% dei pazienti non ama MTX a causa della sensazione di malessere che sperimentano dopo averlo assunto, non per brevi periodi di tempo ma potenzialmente anche diversi giorni dopo, ha aggiunto la Pope.
Alcuni pazienti sviluppano anche sentimenti “anticipatori” di questa sensazione di malessere prima di assumere la dose settimanale, e di conseguenza finiscono per sentirsi male per la maggior parte della settimana. Inoltre, in alcuni casi i pazienti decidono di non assumere MTX perché non vogliono rinunciare a bere alcolici, spiega la professoressa.
“Se un paziente inizia con un’elevata attività di malattia, è sempre meglio mantenerlo su [la terapia a base dei] due farmaci ed ottenere il miglioramento in corso di terapia”, sottolinea l’autrice. “Ma se [i pazienti] sono vicini ad una bassa attività di malattia all’inizio, abbiamo più probabilità di portare i pazienti ad un buono stato di malattia. Quindi grazie a questo studio stiamo imparando a ‘demedicare’ [il paziente]”.
Attività di malattia al baseline predittiva di risposta nei pazienti in terapia combinata vs monoterapia
Effettuando un’analisi sull’intero gruppo di pazienti che aveva sospeso MTX, gli autori hanno constatato che tale sospensione non determinava, fra la settimana 6 e la settimana 12, lo stesso grado di miglioramento.
Attraverso un’analisi post-hoc realizzata sulla base dell’attività di malattia al baseline, i ricercatori hanno osservato che i pazienti con attività bassa o moderata al baseline avevano un DAS28 medio inferiore a 3,2 e 5,1 rispettivamente, mentre quelli che avevano una malattia più grave avevano un DAS28 al basale superiore a 5,1.
Dopo 6 mesi, più del 70% dei pazienti con attività di malattia moderata al baseline avevano raggiunto una bassa attività di malattia o la remissione (DAS28 < 3,2).
A 12 mesi, quasi il doppio dei pazienti con attività di malattia moderata (61,3%) avevano raggiunto una bassa attività di malattia o la remissione rispetto ai pazienti con una grave attività di malattia al baseline (35,8%).
Questi risultati suggeriscono che MTX può essere interrotto in una percentuale relativamente elevata di pazienti con moderata attività di malattia al baseline, dopo aver completato 6 mesi di terapia di associazione, concludono i ricercatori.
“Questo trial è importante perché nel contesto canadese questo è il real world”, osserva la Prof. Pope. “In media, in nostri pazienti assumevano dosi più elevate di MTX perché lo richiedevano; erano trattati con dosi minori di steroidi orali rispetto a quelle che vengono normalmente somministrate nei trial in USA e Europa, e avevano fallito oppure erano stati esposti ad un minor numero di DMARD rispetto ai pazienti dei trial USA ed europei. Quindi abbiamo disegnato lo studio per vedere se i pazienti stavano meglio con i due farmaci piuttosto che con uno solo, ma è emerso un subset di pazienti che non necessitano di due farmaci, il che è comunque una buona cosa”.
Progressione radiografica e attività di malattia dopo 24 mesi dalla sospensione di MTX
I risultati clinici e radiografici dello studio CAMEO sono stati successivamente analizzati a 24 mesi sulla base dell’attività di malattia valutata a 6 mesi. Il responsabile di questa nuova analisi era il Dr. Boulos Haraoui dell’Università di Montreal (Quebec, Canada).
Considerando l’intera popolazione inclusa nello studio, il DAS28 medio al baseline era 5,4, mentre lo score totale Sharp (indice radiografico di erosione e riduzione dello spazio intra-articolare) era 38,1.
Circa l’87% dei pazienti, che avevano a 6 mesi una bassa attività di malattia o erano in remissione, a 24 mesi non mostravano una significativa progressione radiografica, indipendentemente dal trattamento ricevuto.
Anche i pazienti nel gruppo trattato con la combinazione di farmaci (76,4%) che a 6 mesi avevano ancora un’attività di malattia da moderata a elevata, non mostravano una significativa progressione radiografica dopo 24 mesi, rispetto al gruppo di pazienti trattati con ETN in monoterapia (63,8%).
Quanto alla sicurezza, gli eventi avversi seri osservati nel gruppo trattato con ETN in monoterapia erano tendenzialmente meno importanti rispetto a quelli osservati nel gruppo trattato con la combinazione di farmaci, ma la differenza fra i due gruppi non era significativa.
“Sappiamo che la combinazione di farmaci è sempre migliore rispetto al singolo farmaco, quindi non raccomandiamo di far interrompere sistematicamente MTX a questi pazienti”, precisa il Dr. Haraoui a Medscape Medical News.
“Tuttavia se sussiste una ragione valida per interromperlo, sia per problemi di tossicità che per problemi di tollerabilità, allora possiamo essere rassicurati nell’interrompere MTX a patto che il paziente abbia raggiunto una bassa attività di malattia o la remissione dopo 6 mesi di terapia di combinazione”.
Al contrario, aggiunge il medico, i pazienti che hanno ancora un’attività di malattia da moderata a grave dopo 6 mesi di approccio combinato necessitano di essere incoraggiati a continuare MTX, per non rischiare, altrimenti, di perdere la risposta terapeutica ed andare incontro alla riacutizzazione.
Commentando i risultati dello studio CAMEO, la Prof. Claire Bombardier dell’Unità di Reumatologia dell’Università di Toronto ha spiegato a Medscape Medical News che i dati a 12 mesi sono convincenti, dal momento che dimostrano che i medici possono interrompere MTX nei pazienti con moderata attività di malattia al baseline, ma non nei pazienti che mostrano un’attività elevata.
“Questa informazione è utile nella pratica clinica, poiché permette ai medici di interrompere MTX in un gruppo di pazienti con moderata attività di malattia che non tollerano MTX o che non sono a loro agio nell’assumere frequentemente pillole o farsi iniezioni”. Sulla base dei reperti radiografici a 24 mesi, che favoriscono la terapia di combinazione rispetto alla monoterapia, la Prof. Bombardier avverte che i clinici devono cercare di mantenere il pazienti in terapia combinata, se possibile.
La professoressa sottolinea comunque che i pazienti dello studio CAMEO avevano una malattia di lunga durata e avevano ricevuto più DMARD prima dell’ingresso nello studio.“Questi risultati non possono quindi essere applicati all’esordio della malattia o alla maggior parte dei pazienti AR, che hanno un’attività di malattia da bassa a moderata”.
Francesca Sernissi
Riferimenti
69th Annual Meeting of the Canadian Rheumatology Association: Abstract 122 e 123. Presentati il 28 Febbraio 2014.
Pope JE, Haraoui B, Thorne JC, Vieira A, Poulin-Costello M, Keystone EC. The Canadian Methotrexate and Etanercept Outcome Study: a randomised trial of discontinuing versus continuing methotrexate after 6 months of etanercept and methotrexate therapy in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2013 Aug 26.
Torna all'archivio
Artrite Reumatoide e etanercept, se e quando interrompere il metotrexato
Lo studio CAMEO ha visto l’arruolamento di 258 pazienti con AR con una durata media di malattia pari a 8,9 anni. I pazienti, al momento dell’ingresso nello studio, erano naïve agli inibitori del tumor necrosis factor α (anti-TNFα), ma erano stati precedentemente esposti ad una media di 2,7 disease-modifying antirheumatic drugs (DMARD).
Poco più della metà dei pazienti avevano ricevuto in precedenza anche corticosteroidi orali. I pazienti avevano 3 o più articolazioni tumefatte e un DAS28 al baseline pari o superiore a 3,2 nonostante la terapia con MTX a dose stabile.
I pazienti ricevevano ETN alla dose di 50 mg/settimana per via subcutanea, associata a MTX 15 mg/settimana - 10 mg/settimana nel caso il paziente si fosse dimostrato intollerante a MTX al baseline. Dopo 6 mesi di trattamento con entrambi i farmaci, 205 pazienti sono stati randomizzati a ETN in monoterapia (n=98) oppure hanno continuato la terapia di combinazione (n=107). In questa seconda coorte di pazienti, 84 avevano un’attività di malattia moderata al baseline, mentre 121 avevano una malattia più grave.
Tre le principali analisi condotte sui dati raccolti nell’ambito dello studio CAMEO.
Attività di malattia dopo 12 mesi dalla sospensione di MTX
La professoressa Pope dell’Università del Western Ontario (Canada) ed i suoi collaboratori hanno osservato che i pazienti con una moderata attività di malattia all’ingresso dello studio, che a 6 mesi raggiungevano una bassa attività di malattia o la remissione e sospendevano il metotrexato (MTX), dopo ulteriori 12 mesi avevano un Disease Activity Score 28 (DAS28) medio pari a 3,06 (95% intervallo di confidenza (CI), 2,59-3,52).
I pazienti che invece continuavano ad assumere metotrexato avevano, dopo 12 mesi, un DAS28 medio di 3,10 (95% CI, 2,66-3,53). Inoltre, la percentuale di pazienti che raggiungeva una risposta EULAR buona o moderata era simile nei due gruppi di trattamento.
Al contrario, i pazienti che all’arruolamento avevano una grave attività di malattia e dopo 6 mesi sospendevano MTX, mostravano un peggioramento della malattia dopo 12 mesi, con un DAS28 medio pari a 4,31 (95% CI, 3,85-4,76). I pazienti con malattia grave che non sospendevano MTX, invece, mostravano a 12 mesi un DAS28 medio di 3,39 (95%, 3,02-3,76).
Inoltre la percentuale di pazienti con grave attività di malattia al baseline, che a 12 mesi raggiungevano una risposta EULAR buona o moderata, era più elevata nel gruppo trattato con la combinazione di etanercept (ETN) e MTX rispetto al gruppo di pazienti che aveva sospeso MTX.
“Come medici, apprezziamo MTX perchè abbiamo alle spalle decenni di esperienza con esso, può essere dato una volta a settimana come pillola o iniezione, ed è poco costoso”, spiega la Prof. Pope intervistata dalla testata americana online Medscape Medical News.
Tuttavia, fino al 30% dei pazienti non ama MTX a causa della sensazione di malessere che sperimentano dopo averlo assunto, non per brevi periodi di tempo ma potenzialmente anche diversi giorni dopo, ha aggiunto la Pope.
Alcuni pazienti sviluppano anche sentimenti “anticipatori” di questa sensazione di malessere prima di assumere la dose settimanale, e di conseguenza finiscono per sentirsi male per la maggior parte della settimana. Inoltre, in alcuni casi i pazienti decidono di non assumere MTX perché non vogliono rinunciare a bere alcolici, spiega la professoressa.
“Se un paziente inizia con un’elevata attività di malattia, è sempre meglio mantenerlo su [la terapia a base dei] due farmaci ed ottenere il miglioramento in corso di terapia”, sottolinea l’autrice. “Ma se [i pazienti] sono vicini ad una bassa attività di malattia all’inizio, abbiamo più probabilità di portare i pazienti ad un buono stato di malattia. Quindi grazie a questo studio stiamo imparando a ‘demedicare’ [il paziente]”.
Attività di malattia al baseline predittiva di risposta nei pazienti in terapia combinata vs monoterapia
Effettuando un’analisi sull’intero gruppo di pazienti che aveva sospeso MTX, gli autori hanno constatato che tale sospensione non determinava, fra la settimana 6 e la settimana 12, lo stesso grado di miglioramento.
Attraverso un’analisi post-hoc realizzata sulla base dell’attività di malattia al baseline, i ricercatori hanno osservato che i pazienti con attività bassa o moderata al baseline avevano un DAS28 medio inferiore a 3,2 e 5,1 rispettivamente, mentre quelli che avevano una malattia più grave avevano un DAS28 al basale superiore a 5,1.
Dopo 6 mesi, più del 70% dei pazienti con attività di malattia moderata al baseline avevano raggiunto una bassa attività di malattia o la remissione (DAS28 < 3,2).
A 12 mesi, quasi il doppio dei pazienti con attività di malattia moderata (61,3%) avevano raggiunto una bassa attività di malattia o la remissione rispetto ai pazienti con una grave attività di malattia al baseline (35,8%).
Questi risultati suggeriscono che MTX può essere interrotto in una percentuale relativamente elevata di pazienti con moderata attività di malattia al baseline, dopo aver completato 6 mesi di terapia di associazione, concludono i ricercatori.
“Questo trial è importante perché nel contesto canadese questo è il real world”, osserva la Prof. Pope. “In media, in nostri pazienti assumevano dosi più elevate di MTX perché lo richiedevano; erano trattati con dosi minori di steroidi orali rispetto a quelle che vengono normalmente somministrate nei trial in USA e Europa, e avevano fallito oppure erano stati esposti ad un minor numero di DMARD rispetto ai pazienti dei trial USA ed europei. Quindi abbiamo disegnato lo studio per vedere se i pazienti stavano meglio con i due farmaci piuttosto che con uno solo, ma è emerso un subset di pazienti che non necessitano di due farmaci, il che è comunque una buona cosa”.
Progressione radiografica e attività di malattia dopo 24 mesi dalla sospensione di MTX
I risultati clinici e radiografici dello studio CAMEO sono stati successivamente analizzati a 24 mesi sulla base dell’attività di malattia valutata a 6 mesi. Il responsabile di questa nuova analisi era il Dr. Boulos Haraoui dell’Università di Montreal (Quebec, Canada).
Considerando l’intera popolazione inclusa nello studio, il DAS28 medio al baseline era 5,4, mentre lo score totale Sharp (indice radiografico di erosione e riduzione dello spazio intra-articolare) era 38,1.
Circa l’87% dei pazienti, che avevano a 6 mesi una bassa attività di malattia o erano in remissione, a 24 mesi non mostravano una significativa progressione radiografica, indipendentemente dal trattamento ricevuto.
Anche i pazienti nel gruppo trattato con la combinazione di farmaci (76,4%) che a 6 mesi avevano ancora un’attività di malattia da moderata a elevata, non mostravano una significativa progressione radiografica dopo 24 mesi, rispetto al gruppo di pazienti trattati con ETN in monoterapia (63,8%).
Quanto alla sicurezza, gli eventi avversi seri osservati nel gruppo trattato con ETN in monoterapia erano tendenzialmente meno importanti rispetto a quelli osservati nel gruppo trattato con la combinazione di farmaci, ma la differenza fra i due gruppi non era significativa.
“Sappiamo che la combinazione di farmaci è sempre migliore rispetto al singolo farmaco, quindi non raccomandiamo di far interrompere sistematicamente MTX a questi pazienti”, precisa il Dr. Haraoui a Medscape Medical News.
“Tuttavia se sussiste una ragione valida per interromperlo, sia per problemi di tossicità che per problemi di tollerabilità, allora possiamo essere rassicurati nell’interrompere MTX a patto che il paziente abbia raggiunto una bassa attività di malattia o la remissione dopo 6 mesi di terapia di combinazione”.
Al contrario, aggiunge il medico, i pazienti che hanno ancora un’attività di malattia da moderata a grave dopo 6 mesi di approccio combinato necessitano di essere incoraggiati a continuare MTX, per non rischiare, altrimenti, di perdere la risposta terapeutica ed andare incontro alla riacutizzazione.
Commentando i risultati dello studio CAMEO, la Prof. Claire Bombardier dell’Unità di Reumatologia dell’Università di Toronto ha spiegato a Medscape Medical News che i dati a 12 mesi sono convincenti, dal momento che dimostrano che i medici possono interrompere MTX nei pazienti con moderata attività di malattia al baseline, ma non nei pazienti che mostrano un’attività elevata.
“Questa informazione è utile nella pratica clinica, poiché permette ai medici di interrompere MTX in un gruppo di pazienti con moderata attività di malattia che non tollerano MTX o che non sono a loro agio nell’assumere frequentemente pillole o farsi iniezioni”. Sulla base dei reperti radiografici a 24 mesi, che favoriscono la terapia di combinazione rispetto alla monoterapia, la Prof. Bombardier avverte che i clinici devono cercare di mantenere il pazienti in terapia combinata, se possibile.
La professoressa sottolinea comunque che i pazienti dello studio CAMEO avevano una malattia di lunga durata e avevano ricevuto più DMARD prima dell’ingresso nello studio.“Questi risultati non possono quindi essere applicati all’esordio della malattia o alla maggior parte dei pazienti AR, che hanno un’attività di malattia da bassa a moderata”.
Francesca Sernissi
Riferimenti
69th Annual Meeting of the Canadian Rheumatology Association: Abstract 122 e 123. Presentati il 28 Febbraio 2014.
Pope JE, Haraoui B, Thorne JC, Vieira A, Poulin-Costello M, Keystone EC. The Canadian Methotrexate and Etanercept Outcome Study: a randomised trial of discontinuing versus continuing methotrexate after 6 months of etanercept and methotrexate therapy in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2013 Aug 26.
Torna all'archivio