Malattie reumatiche
Sirukumab, un anticorpo monoclonale sperimentale diretto contro l’interleuchina-6 (IL-6), si è dimostrato efficace nel ridurre i segni e i sintomi dell'artrite reumatoide (AR) in uno studio multicentrico di fase II, randomizzato e controllato, appena pubblicato su Annals of the Rheumatic Diseases, a firma di Josef S. Smolen, dell’Università di Vienna, e altri autori.
Tra i pazienti trattati con sirukumab sottocute 100 mg ogni 2 settimane nella parte dello studio di dose-finding, il 26,7% ha ottenuto dopo 3 mesi una riduzione del 50% dei segni e sintomi della malattia secondo i criteri di risposta dell’American College of Rheumatology (risposta ACR50) contro solo il 3,3% di quelli trattati con un placebo (P = 0,026).
Inoltre, i pazienti trattati con quella dose di anticorpo hanno mostrato un miglioramento significativamente superiore del DAS28, indice di attività della malattia, rispetto ai controlli (2,2 contro 1,1; P < 0,001).
Il pathway dell’IL-6 ha un ruolo chiave nell’infiammazione associata all’AR e la citochina è presente in grande quantità nella sinovia degli individui affetti dalla malattia.
Colpire il recettore dell’IL- 6 con tocilizumab è un approccio già dimostratosi efficace, ma finora non si sapeva se fosse possibile ottenere lo stesso risultato colpendo la citochina in sé, come fa sirukumab.
Per questo motivo, Smolen e i suoi colleghi hanno provato a valutare gli effetti di sirukumab su pazienti affetti da AR che non rispondevano al trattamento con metotrexato, con uno studio suddiviso in due parti: la prima proof of concept e la seconda di dose finding.
Nella prima parte del trial, gli autori hanno arruolato 36 pazienti e li hanno trattati con 100 mg di sirukumab o placebo ogni 2 settimane per 10 settimane, facendo un crossover nelle settimane dalla 12 alla 22, mentre nella seconda parte sono stati coinvolti 151 pazienti trattati con 100 mg ogni 2 o 4 settimane, 50 mg ogni 4 settimane, 25 mg ogni 4 settimane per 24 settimane oppure placebo ogni 2 settimane per 10 settimane, con un crossover a sirukumab 100 mg ogni 2 settimane nella settimane dalla 12 alla 24.
L'endpoint primario era la risposta ACR50 dopo 3 mesi nella seconda parte dello studio.
La maggior parte dei pazienti erano donne bianche, con un’età media era di circa 52 anni, e la diagnosi di AR era stata fatti in media 8 anni prima.
Nella prima parte dello studio, la risposta ACR50 a 3 mesi è stata del 28,6% nel gruppo in trattamento attivo contro 5,9% nel gruppo placebo, ma la differenza non è statisticamente significativa. In questa fase del trial, il gruppo sirikumab ha, invece, ottenuto un miglioramento significativamente maggiore del DAS28 rispetto al gruppo di controllo ( 2,1 contro 0,6, P < 0,001).
Nella seconda parte, si è osservata una superiorità statisticamente significativa di sirukumab nella risposta ACR50 rispetto al placebo solo nel gruppo trattato con 100 mg ogni 2 settimane, mentre tutti e quattro i gruppi trattati con l’anticorpo hanno mostrato miglioramenti significativamente maggiori rispetto al gruppo di controllo dell’indice DAS28 a 3 mesi .
Inoltre, nella seconda parte, il 20% dei pazienti trattati con 100 mg ogni 2 settimane fino alla settimana 12 ha raggiunto la remissione (definita come un punteggio DAS28 inferiore a 2,6), mentre quest’obiettivo non è stato raggiunto da nessuno dei controlli (P = 0,024).
Tuttavia, segnalano gli autori nella discussione, “è importante sottolineare che le 12 settimane non rappresentano il momento ottimale per valutare una risposta profonda come remissione, che dovrebbe verificarsi piuttosto dopo 5-6 mesi".
In ogni caso, in entrambe le parti del trial, i benefici clinici si sono manifestati rapidamente, generalmente entro 2 settimane, e nella seconda parte si sono mantenuti per 6 settimane o più dopo l'ultima somministrazione.
Nel complesso, la sicurezza del nuovo anticorpo è risultata simile a quella di altri agenti che agiscono sul pathway dell’IL-6 come tocilizumab, clazakizumab e sarilumab.
Nella prima parte dello studio, gli eventi avversi più comuni sono stati le infezioni del tratto respiratorio superiore e un paziente è andato incontro a un evento avverso grave, una cellulite stafilococcica, per cui ha interrotto il trattamento .
Le infezioni sono state l'evento avverso più comune anche nella seconda parte, con un’incidenza del 30,6%, seguite dalle alterazioni dei parametri del laboratorio, nel 19% dei casi, tra cui linfopenia, leucopenia, aumenti transitori degli enzimi epatici e gli aumenti persistenti dei lipidi.
Un paziente inizialmente trattato con placebo e poi passato a sirukumab 100 mg ogni 2 settimane è deceduto per un aneurisma cerebrale alla 30ma settimana, ma aveva una storia di ipertensione e malattia vascolare periferica. A questo riguardo, scrivono gli autori, “non si sa se l’inibizione dell’IL-6 abbia un effetto sulle pareti dei vasi interessati dall’aneurisma".
Non si è osservata, comunque, alcuna relazione dose-risposta né per gli eventi avversi in generale né per i valori di laboratorio.
Questi risultati suggeriscono che l'efficacia e la sicurezza del blocco dell’IL-6 sono simili a quanto già visto per il blocco del recettore di questa citochina infiammatoria, ma ci vorranno dati a più lungo termine per confermarlo.
In particolare, occorre fare più esperienza sulla sicurezza. " Per ottenere ulteriori informazioni su questo fronte, è obbligatorio un monitoraggio attento dei possibili effetti di queste terapie sul sistema cardiovascolare, sul fegato, sul sangue e sui parametri lipidici" avvertono i ricercatori.
Gli studi di fase III sono già iniziati.
J. Smolen, et al Sirukumab, a human anti-interleukin-6 monoclonal antibody: A randomized, 2-part (proof-of-concept and dose-finding), phase II study in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate therapy. Ann Rheum Dis 2014; DOI: 10.1136/annrheumdis-2013-205137.
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Artrite reumatoide, bene in fase II il nuovo anti IL-6 sirukumab
Tra i pazienti trattati con sirukumab sottocute 100 mg ogni 2 settimane nella parte dello studio di dose-finding, il 26,7% ha ottenuto dopo 3 mesi una riduzione del 50% dei segni e sintomi della malattia secondo i criteri di risposta dell’American College of Rheumatology (risposta ACR50) contro solo il 3,3% di quelli trattati con un placebo (P = 0,026).
Inoltre, i pazienti trattati con quella dose di anticorpo hanno mostrato un miglioramento significativamente superiore del DAS28, indice di attività della malattia, rispetto ai controlli (2,2 contro 1,1; P < 0,001).
Il pathway dell’IL-6 ha un ruolo chiave nell’infiammazione associata all’AR e la citochina è presente in grande quantità nella sinovia degli individui affetti dalla malattia.
Colpire il recettore dell’IL- 6 con tocilizumab è un approccio già dimostratosi efficace, ma finora non si sapeva se fosse possibile ottenere lo stesso risultato colpendo la citochina in sé, come fa sirukumab.
Per questo motivo, Smolen e i suoi colleghi hanno provato a valutare gli effetti di sirukumab su pazienti affetti da AR che non rispondevano al trattamento con metotrexato, con uno studio suddiviso in due parti: la prima proof of concept e la seconda di dose finding.
Nella prima parte del trial, gli autori hanno arruolato 36 pazienti e li hanno trattati con 100 mg di sirukumab o placebo ogni 2 settimane per 10 settimane, facendo un crossover nelle settimane dalla 12 alla 22, mentre nella seconda parte sono stati coinvolti 151 pazienti trattati con 100 mg ogni 2 o 4 settimane, 50 mg ogni 4 settimane, 25 mg ogni 4 settimane per 24 settimane oppure placebo ogni 2 settimane per 10 settimane, con un crossover a sirukumab 100 mg ogni 2 settimane nella settimane dalla 12 alla 24.
L'endpoint primario era la risposta ACR50 dopo 3 mesi nella seconda parte dello studio.
La maggior parte dei pazienti erano donne bianche, con un’età media era di circa 52 anni, e la diagnosi di AR era stata fatti in media 8 anni prima.
Nella prima parte dello studio, la risposta ACR50 a 3 mesi è stata del 28,6% nel gruppo in trattamento attivo contro 5,9% nel gruppo placebo, ma la differenza non è statisticamente significativa. In questa fase del trial, il gruppo sirikumab ha, invece, ottenuto un miglioramento significativamente maggiore del DAS28 rispetto al gruppo di controllo ( 2,1 contro 0,6, P < 0,001).
Nella seconda parte, si è osservata una superiorità statisticamente significativa di sirukumab nella risposta ACR50 rispetto al placebo solo nel gruppo trattato con 100 mg ogni 2 settimane, mentre tutti e quattro i gruppi trattati con l’anticorpo hanno mostrato miglioramenti significativamente maggiori rispetto al gruppo di controllo dell’indice DAS28 a 3 mesi .
Inoltre, nella seconda parte, il 20% dei pazienti trattati con 100 mg ogni 2 settimane fino alla settimana 12 ha raggiunto la remissione (definita come un punteggio DAS28 inferiore a 2,6), mentre quest’obiettivo non è stato raggiunto da nessuno dei controlli (P = 0,024).
Tuttavia, segnalano gli autori nella discussione, “è importante sottolineare che le 12 settimane non rappresentano il momento ottimale per valutare una risposta profonda come remissione, che dovrebbe verificarsi piuttosto dopo 5-6 mesi".
In ogni caso, in entrambe le parti del trial, i benefici clinici si sono manifestati rapidamente, generalmente entro 2 settimane, e nella seconda parte si sono mantenuti per 6 settimane o più dopo l'ultima somministrazione.
Nel complesso, la sicurezza del nuovo anticorpo è risultata simile a quella di altri agenti che agiscono sul pathway dell’IL-6 come tocilizumab, clazakizumab e sarilumab.
Nella prima parte dello studio, gli eventi avversi più comuni sono stati le infezioni del tratto respiratorio superiore e un paziente è andato incontro a un evento avverso grave, una cellulite stafilococcica, per cui ha interrotto il trattamento .
Le infezioni sono state l'evento avverso più comune anche nella seconda parte, con un’incidenza del 30,6%, seguite dalle alterazioni dei parametri del laboratorio, nel 19% dei casi, tra cui linfopenia, leucopenia, aumenti transitori degli enzimi epatici e gli aumenti persistenti dei lipidi.
Un paziente inizialmente trattato con placebo e poi passato a sirukumab 100 mg ogni 2 settimane è deceduto per un aneurisma cerebrale alla 30ma settimana, ma aveva una storia di ipertensione e malattia vascolare periferica. A questo riguardo, scrivono gli autori, “non si sa se l’inibizione dell’IL-6 abbia un effetto sulle pareti dei vasi interessati dall’aneurisma".
Non si è osservata, comunque, alcuna relazione dose-risposta né per gli eventi avversi in generale né per i valori di laboratorio.
Questi risultati suggeriscono che l'efficacia e la sicurezza del blocco dell’IL-6 sono simili a quanto già visto per il blocco del recettore di questa citochina infiammatoria, ma ci vorranno dati a più lungo termine per confermarlo.
In particolare, occorre fare più esperienza sulla sicurezza. " Per ottenere ulteriori informazioni su questo fronte, è obbligatorio un monitoraggio attento dei possibili effetti di queste terapie sul sistema cardiovascolare, sul fegato, sul sangue e sui parametri lipidici" avvertono i ricercatori.
Gli studi di fase III sono già iniziati.
J. Smolen, et al Sirukumab, a human anti-interleukin-6 monoclonal antibody: A randomized, 2-part (proof-of-concept and dose-finding), phase II study in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate therapy. Ann Rheum Dis 2014; DOI: 10.1136/annrheumdis-2013-205137.
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