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In pazienti con artrite reumatoide (AR) all'esordio, livelli elevati di metilazione globale del DNA al basale sembrano essere associati ad una riduzione della risposta clinica al metotressato (MTX). Queste le conclusioni di uno studio pubblicato su Arthritis Research and Therapy che, se confermate, individuano un nuovo possibile fattore predittivo di risposta alla terapia con questo farmaco ancora nell'AR.
Razionale e disegno dello studio
Il MTX a dose ridotta rappresenta, come è noto, la terapia di prima linea nell'AR all'esordio. Va anche ricordato, tuttavia, come una proporzione di pazienti che arriva fin quasi al 40% non tragga beneficio da questo trattamento, ricordano i ricercatori nell'introduzione al lavoro.
MTX inibisce il metabolismo a carbonio singolo, coinvolto nella donazione di gruppi metilici.
L'obiettivo dello studio, pertanto, è stato quello di valutare la metilazione globale del DNA al basale e le variazioni di metilazione del DNA, in corso di trattamento, in relazione alla mancata risposta clinica osservata dopo 3 mesi di terapia con il DMARDs.
A tal scopo, i ricercatori hanno prelevato campioni ematici provenienti da una coorte multicentrica di pazienti con AR all'esordio (Treatment in the Rotterdam Early Arthritis Cohort), al fine di valutare se la presenza di una metilazione più elevata di DNA al basale si associasse ad una mancata risposta clinica alla terapia, a 3 mesi dall'inizio del trattamento di pazienti affetti da malattia allo stadio iniziale.
E' stato estratto DNA genomico relativo a 294 pazienti della coorte (249 pazienti naive al trattamento e 257 pazienti dopo 3 mesi di terapia con MTX). Questi avevano un'età media pari a 53,4±14,2 anni, con una decisa prevalenza di individui di sesso femminile (70,4%). Al basale, il punteggio medio DAS28 era pari a 4,7±1,2, poi ridottosi a 3,0±1,2 dopo 3 mesi di trattamento.
Risultati principali
Il processo di metilazione media di DNA non è variato in modo statisticamente significativo nel corso dei primi tre mesi di trattamento con MTX; per contro, è aumentata significativamente la idrossi-metilazione di DNA, ad un tasso stimato dello 0,0008% nel corso del trimestre.
Utilizzando un modello di regressione lineare univariata non corretto per la presenza di fattori confondenti, è emerso che la metilazione globale di DNA al basale si associava ad una variazione del punteggio DAS28 (risposta al trattamento con MTX) a 3 mesi (beta coefficient [B]=1.36; p =0,044).
L'utilizzo dello stesso modello ha anche mostrato come l'idrossi-metilazione di DNA al basale non fosse significativamente associata ad una variazione del punteggio DAS28. Tale risultato è stato confermato anche dopo aggiustemento dei dati in base al punteggio DAS28 al basale, ai folati eritrocitari, al BMI, all'età e al sesso (B=6,90; P =0,664).
Dopo 3 mesi di terapia, sia la metilazione globale di DNA che l'idrossi-metilazione dell'acido nucleico sono risultate associate con la variazione del punteggio DAS28 (B=0,40; P =0,471 e B=12,52; P=.0,517, rispettivamente).
Inoltre, le differenze tra l'(idrossi)-metilazione di DNA al basale e dopo 3 mesi non sono risultate associate ad una variazione del punteggio DAS28 (Δmetilazione B = − 0,68, p = 0,182, Δidrossimetilazione B = − 1.55, p = 0,925).
Da ultimo, i pazienti sono stati stratificati in base al tipo di terapia e sono state condotte analisi di regressione lineare univariata per determinare se la metilazione di DNA al basale e le risposte di attività di malattia fossero specifiche per MTX e non il risultato di una terapia di combinazione.
Da queste analisi è emerso che la dimensione dell'effetto (effect size) era 1,8 superiore nel gruppo sottoposto a monoterapia con MTX rispetto al gruppo sottoposto a terapia tripla (B=2,06, P=0,074 e B=1,12, P=0,173, rispettivamente).
Implicazioni dello studio
Lo studio ha dimostrato che livelli elevati di metilazione del DNA al basale si associano ad una mancata risposta al trattamento con MTX, effettuato per 3 mesi. Tale risultato è in linea con l'ipotesi degli autori dello studio che tale situazione di metilazione eccessiva del DNA al basale sia più difficile da inibire, associandosi ad una mancata risposta clinica al trattamento in questione.
Non solo: la metilazione media del DNA non è variata nel corso del trattamento, e la metilazione di DNA al basale e a 3 mesi dall'inizio della terapia non è risultata associata all'efficacia clinica di MTX.
“Ad oggi – sottolineano i ricercatori – questo è il primo studio a riportare l'esistenza di un'associazione tra la metilazione di DNA al basale e la risposta precoce al trattamento con MTX in pazienti con AR all'esordio”.
Nel commentare i limiti del lavoro, i ricercatori hanno ricordato come un'ampia proporzione di pazienti fosse in trattamento con un regime di combinazione comprendente MTX. Di qui la necessità di confermare quanto osservato in studi con un maggior numero di pazienti sottoposto a monoterapia con MTX.
Inoltre, concludono i ricercatori “...i pathway che sottendono l'associazione osservata tra metilazione del DNA al basale e mancata risposta al trattamento con MTX, come pure il potenziale valore aggiunto derivante dalla conoscenza del livello di metilazione di DNA in un modello di predizione della risposta al farmaco, necessitano anch'essi di ulteriori approfondimenti da condurre in nuovi studi”.
Nicola Casella
Bibliografia
Gosselt HR, van Zelst BD, de Rotte MCFJ, Hazes JMW, de Jonge R, Heil SG. Higher baseline global leukocyte DNA methylation is associated with MTX non-response in early RA patients. Arthritis Res Ther. 2019;21:157.
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Artrite reumatoide all'esordio e risposta al MTX: un ruolo per la metilazione di DNA
Razionale e disegno dello studio
Il MTX a dose ridotta rappresenta, come è noto, la terapia di prima linea nell'AR all'esordio. Va anche ricordato, tuttavia, come una proporzione di pazienti che arriva fin quasi al 40% non tragga beneficio da questo trattamento, ricordano i ricercatori nell'introduzione al lavoro.
MTX inibisce il metabolismo a carbonio singolo, coinvolto nella donazione di gruppi metilici.
L'obiettivo dello studio, pertanto, è stato quello di valutare la metilazione globale del DNA al basale e le variazioni di metilazione del DNA, in corso di trattamento, in relazione alla mancata risposta clinica osservata dopo 3 mesi di terapia con il DMARDs.
A tal scopo, i ricercatori hanno prelevato campioni ematici provenienti da una coorte multicentrica di pazienti con AR all'esordio (Treatment in the Rotterdam Early Arthritis Cohort), al fine di valutare se la presenza di una metilazione più elevata di DNA al basale si associasse ad una mancata risposta clinica alla terapia, a 3 mesi dall'inizio del trattamento di pazienti affetti da malattia allo stadio iniziale.
E' stato estratto DNA genomico relativo a 294 pazienti della coorte (249 pazienti naive al trattamento e 257 pazienti dopo 3 mesi di terapia con MTX). Questi avevano un'età media pari a 53,4±14,2 anni, con una decisa prevalenza di individui di sesso femminile (70,4%). Al basale, il punteggio medio DAS28 era pari a 4,7±1,2, poi ridottosi a 3,0±1,2 dopo 3 mesi di trattamento.
Risultati principali
Il processo di metilazione media di DNA non è variato in modo statisticamente significativo nel corso dei primi tre mesi di trattamento con MTX; per contro, è aumentata significativamente la idrossi-metilazione di DNA, ad un tasso stimato dello 0,0008% nel corso del trimestre.
Utilizzando un modello di regressione lineare univariata non corretto per la presenza di fattori confondenti, è emerso che la metilazione globale di DNA al basale si associava ad una variazione del punteggio DAS28 (risposta al trattamento con MTX) a 3 mesi (beta coefficient [B]=1.36; p =0,044).
L'utilizzo dello stesso modello ha anche mostrato come l'idrossi-metilazione di DNA al basale non fosse significativamente associata ad una variazione del punteggio DAS28. Tale risultato è stato confermato anche dopo aggiustemento dei dati in base al punteggio DAS28 al basale, ai folati eritrocitari, al BMI, all'età e al sesso (B=6,90; P =0,664).
Dopo 3 mesi di terapia, sia la metilazione globale di DNA che l'idrossi-metilazione dell'acido nucleico sono risultate associate con la variazione del punteggio DAS28 (B=0,40; P =0,471 e B=12,52; P=.0,517, rispettivamente).
Inoltre, le differenze tra l'(idrossi)-metilazione di DNA al basale e dopo 3 mesi non sono risultate associate ad una variazione del punteggio DAS28 (Δmetilazione B = − 0,68, p = 0,182, Δidrossimetilazione B = − 1.55, p = 0,925).
Da ultimo, i pazienti sono stati stratificati in base al tipo di terapia e sono state condotte analisi di regressione lineare univariata per determinare se la metilazione di DNA al basale e le risposte di attività di malattia fossero specifiche per MTX e non il risultato di una terapia di combinazione.
Da queste analisi è emerso che la dimensione dell'effetto (effect size) era 1,8 superiore nel gruppo sottoposto a monoterapia con MTX rispetto al gruppo sottoposto a terapia tripla (B=2,06, P=0,074 e B=1,12, P=0,173, rispettivamente).
Implicazioni dello studio
Lo studio ha dimostrato che livelli elevati di metilazione del DNA al basale si associano ad una mancata risposta al trattamento con MTX, effettuato per 3 mesi. Tale risultato è in linea con l'ipotesi degli autori dello studio che tale situazione di metilazione eccessiva del DNA al basale sia più difficile da inibire, associandosi ad una mancata risposta clinica al trattamento in questione.
Non solo: la metilazione media del DNA non è variata nel corso del trattamento, e la metilazione di DNA al basale e a 3 mesi dall'inizio della terapia non è risultata associata all'efficacia clinica di MTX.
“Ad oggi – sottolineano i ricercatori – questo è il primo studio a riportare l'esistenza di un'associazione tra la metilazione di DNA al basale e la risposta precoce al trattamento con MTX in pazienti con AR all'esordio”.
Nel commentare i limiti del lavoro, i ricercatori hanno ricordato come un'ampia proporzione di pazienti fosse in trattamento con un regime di combinazione comprendente MTX. Di qui la necessità di confermare quanto osservato in studi con un maggior numero di pazienti sottoposto a monoterapia con MTX.
Inoltre, concludono i ricercatori “...i pathway che sottendono l'associazione osservata tra metilazione del DNA al basale e mancata risposta al trattamento con MTX, come pure il potenziale valore aggiunto derivante dalla conoscenza del livello di metilazione di DNA in un modello di predizione della risposta al farmaco, necessitano anch'essi di ulteriori approfondimenti da condurre in nuovi studi”.
Nicola Casella
Bibliografia
Gosselt HR, van Zelst BD, de Rotte MCFJ, Hazes JMW, de Jonge R, Heil SG. Higher baseline global leukocyte DNA methylation is associated with MTX non-response in early RA patients. Arthritis Res Ther. 2019;21:157.
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