Malattie reumatiche
Il trattamento dell’artrite psoriasica si è finora basato sulle strategie messe in atto per consentire il raggiungimento della remissione o della minima attività di malattia nell’artite reumatoide. Artrite psoriasica e artrite reumatoide, tuttavia, sono malattie che si differenziano sostanzialmente sono il profilo immunopatogenetico, fenotipico e genetico.
Come possiamo essere certi che l’applicazione di strategie valide per l’artrite reumatoide lo siano altrettanto per l’artrite psoriasica? Il rischio di trattare i pazienti in maniera subottimale non è da sottovalutare.
Per tale ragione è nato il ‘Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis’ – GRAPPA nella sua forma abbreviata – una task force che si propone di guidare la ricerca nell’ambito delle malattie caratterizzate da psoriasi. Il Gruppo è da alcuni anni attivo nella valutazione di indici compositi di attività di malattia e di risposta terapeutica, nonché nell’elaborazione di strategie terapeutiche.
Un articolo pubblicato questo mese su International Journal of Clinical Rheumatology esamina alcune delle principali conclusioni cui il Gruppo è giunto. Gli argomenti trattati includono le future strategie di trattamento ed i nuovi farmaci biologici attualmente in fase di sperimentazione per l’artrite psoriasica.
Prima di passare in rassegna le terapie tradizionalmente impiegate nel trattamento dell’artrite psoriasica – o che lo saranno nel prossimo futuro – gli autori del paper analizzano lo stato dell’arte relativamente a qualità dell’evidenza clinica esistente, strategie di trattamento che mirano al raggiungimento di target predefiniti e nuovi indici compositi validati per l’artrite psoriasica.
Un dato evidente è la carenza di studi clinici randomizzati e controllati di qualità che valutino l’efficacia dei DMARD nell’artrite psoriasica - sia da soli che in combinazione - rispetto all’abbondanza di studi condotti sull’artrite reumatoide. Il Gruppo sottolinea in particolare la necessità di stabilire l’efficacia comparativa dei DMARD tradizionali impiegati nel trattamento non soltanto delle manifestazioni articolari periferiche, ma anche delle manifestazioni muscoloscheletriche, inclusa la spondilite.
Anche gli studi prospettici head-to-head fra i diversi inibitori del TNF sono scarsi e questo causa una difficoltà oggettiva nell’individuare l’agente in grado di determinare la migliore risposta clinica individuale.
Gli autori sostengono inoltre la necessità di ampliare le basi dell’evidenza clinica, allo scopo di identificare i target di trattamento più importanti. Il trattamento della malattia psoriasica secondo target predefiniti sarà infatti alla base di tutti i regimi terapeutici futuri.
Per realizzare un controllo efficace della malattia “è necessario tenere nella dovuta considerazione i bisogni individuali dei pazienti e l’eterogeneità della popolazione affetta da artrite psoriasica nel suo insieme, includendo caratteristiche quali la suscettibilità alla tossicità del trattamento e gli eventi avversi”, spiegano gli autori.
Nel frattempo, per rendere più robusta l’evidenza dei trial clinici e ottimizzare il follow up anche nella pratica clinica, il Gruppo ha condotto un progetto chiamato GRAPPA Composite Exercise (GRACE), che ha messo a confronto indici compositi esistenti ed emergenti per valutare l’attività di malattia e la risposta al trattamento. Da questo progetto sono nati gli indici ‘Psoriatic Arthritis Disease Activity Score’ (PASDAS) e ‘Arithmetic Mean of Desirability’ (4), che si sono dimostrati più efficaci rispetto agli indici precedentemente impiegati.
Sulla base di queste premesse, gli autori del paper affrontano la tematica del fallimento della terapia con anti-TNF, proponendo una sintesi delle alternative terapeutiche attualmente esistenti o di prossima commercializzazione.
Ustekinumab è una IgG monoclonale umana, diretta contro la catena p40 delle interleuchine 12 e 23. Somministrato per via sottocutanea, ustekinumab si è dimostrato efficace soprattutto nel contrastare l’impegno cutaneo (psoriasi da moderata a grave) e assiale con benefici mantenuti oltre i 3 anni. È risultato invece meno efficace sull’artrite periferica (5).
Apremilast è un inibitore orale della fosfodiesterasi 4, in grado di regolare in senso negativo l’espressione di citochine proinfiammatorie (TNF-α, IL-12 e IL-23), attraverso un aumento dei livelli di AMP ciclico intracellulare (6). Apremilast si è dimostrato efficace almeno quanto i farmaci biologici nel raggiungimento della risposta ACR20; uno studio del 2012 ha dimostrato che la risposta veniva raggiunta in sole 12 settimane di trattamento e mantenuta anche dopo 24 settimane. Appena approvato dall’FDA per il trattamento dell’artrite psoriasica, apremilast è risultato valido anche sotto il profilo di sicurezza. Colpendo un target terapeutico finora mai esplorato, esso rappresenta un farmaco innovativo, che consente di aprire nuove prospettive di cura per la malattia.
Il farmaco ha appena ricevuto il via libera dell’Fda per l’artrite prosiasica.
Abatacept è un inibitore dell’attivazione delle cellule T. Somministrato per via endovenosa, è in grado di ridurre la produzione di citochine infiammatorie. Abatacept non si è dimostrato efficace sulla psoriasi, ma ha comunque mostrato un effetto clinicamente significativo sulla manifestazione articolare, in particolare sui pazienti che avevano fallito un DMARD in precedenza.
Secukinumab è un anticorpo monoclonale umano anti IL-17A, attualmente in fase di sperimentazione nell’artrite psoriasica da moderata a grave. I primi dati dimostrano una maggiore efficacia di questo biologico, dopo 6 settimane di trattamento, nei pazienti naïve agli anti-TNF.
Ixekizumab e brodalumab sono altri anticorpi monoclonali diretti contro il recettore dell’IL-17, attualmente in fase di sperimentazione su pazienti con psoriasi a placche e artrite psoriasica di grado moderato-grave. I primi risultati sono incoraggianti, per entrambi i farmaci, sulla manifestazione cutanea della malattia. Ixekizumab si è dimostrato utile anche nel ridurre il dolore articolare dopo 12 settimane di trattamento.
Tofacitinib è un inibitore orale della Janus kinases (tirosin-chinasi intracellulare) in grado di sopprimere l’espressione del recettore della IL-23, interessando così la differenziazione delle cellule Th-17 e bloccando il segnale delle citochine IL-6 e IFN-γ. I primi risultati sembrano dimostrare una maggiore efficacia, rispetto a placebo, sull’impegno cutaneo da moderato a grave.
Il trattamento dell'artrite psoriasica è progredito in modo significativo negli ultimi due decenni. Questo progresso è stato facilitato dalla più profonda conoscenza dei meccanismi di immunopatogenesi della malattia psoriasica e dall'applicazione di questa conoscenza allo sviluppo di trattamenti mirati.
In conclusione, gli autori invitano alla realizzazione di “studi clinici randomizzati in cieco per tutti i DMARD impiegati nel trattamento dell’artrite psoriasica”; sarebbero opportuni in primo luogo studi controllati contro placebo, poi anche studi di tipo comparativo, in grado di fornire un’evidenza robusta su quelli che sono i profili di efficacia e sicurezza.
Cos’è adesso essenziale per meglio indirizzare la pratica reumatologica nel futuro? Gli autori affermano la necessità di attuare strategie di trattamento che mettano a confronto combinazioni di DMARD con e senza anti-TNF nell’artrite psoriasica in fase precoce, aventi come obiettivo la remissione.
Quanto alle prospettive future, “la maggiore offerta di farmaci disponibili potrà mettere in difficoltà i reumatologi al momento della prescrizione”, ipotizzano gli autori del paper. “L'avvento dei biosimilari e la possibilità di scegliere le combinazioni terapeutiche più convenienti potranno offrire migliori possibilità di raggiungere la remissione, semplificando anche l'algoritmo di trattamento”, aggiungono.
“L'avvento della medicina personalizzata nell’artrite psoriasica richiederà l'identificazione di biomarcatori individuali, una firma molecolare combinata con il profilo farmacogenetico, volta a massimizzare la risposta terapeutica e gli outcome di malattia”, concludono infine il Dott. Sheane e i suoi colleghi.
Francesca Sernissi
Riferimenti
1. Barry J Sheane, Vinod Chandran. The Future of Treatment for Psoriatic Arthritis. Int J Clin Rheumatol. 2014;9(1):59-71.
2. Ritchlin CT, Kavanaugh A, Gladman DD et al.; Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis (GRAPPA). Treatment recommendations for psoriatic arthritis. Ann. Rheum. Dis. 68(9), 1387–1394 (2009).
3. Gossec L, Smolen JS, Gaujoux-Viala C. European League Against Rheumatism recommendations for the management of psoriatic arthritis with pharmacological therapies. Ann. Rheum. Dis. 71(1), 4–12 (2012).
4. Helliwell PS, FitzGerald O, Fransen J et al. The development of candidate composite disease activity and responder indices for psoriatic arthritis (GRACE project). Ann. Rheum. Dis. 72(6), 986–991 (2013).
5. Goldminz AM, Gottlieb AB. Ustekinumab for psoriasis and psoriatic arthritis. J. Rheumatol. Suppl. 89, 86–89 (2012).
6. Schafer PH, Parton A, Gandhi AK et al. Apremilast, a cAMP phosphodiesterase-4 inhibitor, demonstrates anti-inflammatory activity in vitro and in a model of psoriasis. Br. J. Pharmacol. 159(4), 842–855 (2010).
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Artrite psoriasica: quali trattamenti ci riserva il futuro?
Come possiamo essere certi che l’applicazione di strategie valide per l’artrite reumatoide lo siano altrettanto per l’artrite psoriasica? Il rischio di trattare i pazienti in maniera subottimale non è da sottovalutare.
Per tale ragione è nato il ‘Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis’ – GRAPPA nella sua forma abbreviata – una task force che si propone di guidare la ricerca nell’ambito delle malattie caratterizzate da psoriasi. Il Gruppo è da alcuni anni attivo nella valutazione di indici compositi di attività di malattia e di risposta terapeutica, nonché nell’elaborazione di strategie terapeutiche.
Un articolo pubblicato questo mese su International Journal of Clinical Rheumatology esamina alcune delle principali conclusioni cui il Gruppo è giunto. Gli argomenti trattati includono le future strategie di trattamento ed i nuovi farmaci biologici attualmente in fase di sperimentazione per l’artrite psoriasica.
Prima di passare in rassegna le terapie tradizionalmente impiegate nel trattamento dell’artrite psoriasica – o che lo saranno nel prossimo futuro – gli autori del paper analizzano lo stato dell’arte relativamente a qualità dell’evidenza clinica esistente, strategie di trattamento che mirano al raggiungimento di target predefiniti e nuovi indici compositi validati per l’artrite psoriasica.
Un dato evidente è la carenza di studi clinici randomizzati e controllati di qualità che valutino l’efficacia dei DMARD nell’artrite psoriasica - sia da soli che in combinazione - rispetto all’abbondanza di studi condotti sull’artrite reumatoide. Il Gruppo sottolinea in particolare la necessità di stabilire l’efficacia comparativa dei DMARD tradizionali impiegati nel trattamento non soltanto delle manifestazioni articolari periferiche, ma anche delle manifestazioni muscoloscheletriche, inclusa la spondilite.
Anche gli studi prospettici head-to-head fra i diversi inibitori del TNF sono scarsi e questo causa una difficoltà oggettiva nell’individuare l’agente in grado di determinare la migliore risposta clinica individuale.
Gli autori sostengono inoltre la necessità di ampliare le basi dell’evidenza clinica, allo scopo di identificare i target di trattamento più importanti. Il trattamento della malattia psoriasica secondo target predefiniti sarà infatti alla base di tutti i regimi terapeutici futuri.
Per realizzare un controllo efficace della malattia “è necessario tenere nella dovuta considerazione i bisogni individuali dei pazienti e l’eterogeneità della popolazione affetta da artrite psoriasica nel suo insieme, includendo caratteristiche quali la suscettibilità alla tossicità del trattamento e gli eventi avversi”, spiegano gli autori.
Nel frattempo, per rendere più robusta l’evidenza dei trial clinici e ottimizzare il follow up anche nella pratica clinica, il Gruppo ha condotto un progetto chiamato GRAPPA Composite Exercise (GRACE), che ha messo a confronto indici compositi esistenti ed emergenti per valutare l’attività di malattia e la risposta al trattamento. Da questo progetto sono nati gli indici ‘Psoriatic Arthritis Disease Activity Score’ (PASDAS) e ‘Arithmetic Mean of Desirability’ (4), che si sono dimostrati più efficaci rispetto agli indici precedentemente impiegati.
Sulla base di queste premesse, gli autori del paper affrontano la tematica del fallimento della terapia con anti-TNF, proponendo una sintesi delle alternative terapeutiche attualmente esistenti o di prossima commercializzazione.
Ustekinumab è una IgG monoclonale umana, diretta contro la catena p40 delle interleuchine 12 e 23. Somministrato per via sottocutanea, ustekinumab si è dimostrato efficace soprattutto nel contrastare l’impegno cutaneo (psoriasi da moderata a grave) e assiale con benefici mantenuti oltre i 3 anni. È risultato invece meno efficace sull’artrite periferica (5).
Apremilast è un inibitore orale della fosfodiesterasi 4, in grado di regolare in senso negativo l’espressione di citochine proinfiammatorie (TNF-α, IL-12 e IL-23), attraverso un aumento dei livelli di AMP ciclico intracellulare (6). Apremilast si è dimostrato efficace almeno quanto i farmaci biologici nel raggiungimento della risposta ACR20; uno studio del 2012 ha dimostrato che la risposta veniva raggiunta in sole 12 settimane di trattamento e mantenuta anche dopo 24 settimane. Appena approvato dall’FDA per il trattamento dell’artrite psoriasica, apremilast è risultato valido anche sotto il profilo di sicurezza. Colpendo un target terapeutico finora mai esplorato, esso rappresenta un farmaco innovativo, che consente di aprire nuove prospettive di cura per la malattia.
Il farmaco ha appena ricevuto il via libera dell’Fda per l’artrite prosiasica.
Abatacept è un inibitore dell’attivazione delle cellule T. Somministrato per via endovenosa, è in grado di ridurre la produzione di citochine infiammatorie. Abatacept non si è dimostrato efficace sulla psoriasi, ma ha comunque mostrato un effetto clinicamente significativo sulla manifestazione articolare, in particolare sui pazienti che avevano fallito un DMARD in precedenza.
Secukinumab è un anticorpo monoclonale umano anti IL-17A, attualmente in fase di sperimentazione nell’artrite psoriasica da moderata a grave. I primi dati dimostrano una maggiore efficacia di questo biologico, dopo 6 settimane di trattamento, nei pazienti naïve agli anti-TNF.
Ixekizumab e brodalumab sono altri anticorpi monoclonali diretti contro il recettore dell’IL-17, attualmente in fase di sperimentazione su pazienti con psoriasi a placche e artrite psoriasica di grado moderato-grave. I primi risultati sono incoraggianti, per entrambi i farmaci, sulla manifestazione cutanea della malattia. Ixekizumab si è dimostrato utile anche nel ridurre il dolore articolare dopo 12 settimane di trattamento.
Tofacitinib è un inibitore orale della Janus kinases (tirosin-chinasi intracellulare) in grado di sopprimere l’espressione del recettore della IL-23, interessando così la differenziazione delle cellule Th-17 e bloccando il segnale delle citochine IL-6 e IFN-γ. I primi risultati sembrano dimostrare una maggiore efficacia, rispetto a placebo, sull’impegno cutaneo da moderato a grave.
Il trattamento dell'artrite psoriasica è progredito in modo significativo negli ultimi due decenni. Questo progresso è stato facilitato dalla più profonda conoscenza dei meccanismi di immunopatogenesi della malattia psoriasica e dall'applicazione di questa conoscenza allo sviluppo di trattamenti mirati.
In conclusione, gli autori invitano alla realizzazione di “studi clinici randomizzati in cieco per tutti i DMARD impiegati nel trattamento dell’artrite psoriasica”; sarebbero opportuni in primo luogo studi controllati contro placebo, poi anche studi di tipo comparativo, in grado di fornire un’evidenza robusta su quelli che sono i profili di efficacia e sicurezza.
Cos’è adesso essenziale per meglio indirizzare la pratica reumatologica nel futuro? Gli autori affermano la necessità di attuare strategie di trattamento che mettano a confronto combinazioni di DMARD con e senza anti-TNF nell’artrite psoriasica in fase precoce, aventi come obiettivo la remissione.
Quanto alle prospettive future, “la maggiore offerta di farmaci disponibili potrà mettere in difficoltà i reumatologi al momento della prescrizione”, ipotizzano gli autori del paper. “L'avvento dei biosimilari e la possibilità di scegliere le combinazioni terapeutiche più convenienti potranno offrire migliori possibilità di raggiungere la remissione, semplificando anche l'algoritmo di trattamento”, aggiungono.
“L'avvento della medicina personalizzata nell’artrite psoriasica richiederà l'identificazione di biomarcatori individuali, una firma molecolare combinata con il profilo farmacogenetico, volta a massimizzare la risposta terapeutica e gli outcome di malattia”, concludono infine il Dott. Sheane e i suoi colleghi.
Francesca Sernissi
Riferimenti
1. Barry J Sheane, Vinod Chandran. The Future of Treatment for Psoriatic Arthritis. Int J Clin Rheumatol. 2014;9(1):59-71.
2. Ritchlin CT, Kavanaugh A, Gladman DD et al.; Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis (GRAPPA). Treatment recommendations for psoriatic arthritis. Ann. Rheum. Dis. 68(9), 1387–1394 (2009).
3. Gossec L, Smolen JS, Gaujoux-Viala C. European League Against Rheumatism recommendations for the management of psoriatic arthritis with pharmacological therapies. Ann. Rheum. Dis. 71(1), 4–12 (2012).
4. Helliwell PS, FitzGerald O, Fransen J et al. The development of candidate composite disease activity and responder indices for psoriatic arthritis (GRACE project). Ann. Rheum. Dis. 72(6), 986–991 (2013).
5. Goldminz AM, Gottlieb AB. Ustekinumab for psoriasis and psoriatic arthritis. J. Rheumatol. Suppl. 89, 86–89 (2012).
6. Schafer PH, Parton A, Gandhi AK et al. Apremilast, a cAMP phosphodiesterase-4 inhibitor, demonstrates anti-inflammatory activity in vitro and in a model of psoriasis. Br. J. Pharmacol. 159(4), 842–855 (2010).
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