Terapia
Sono stati pubblicati online ahead-of-print sulla rivista Annals of the Rhematic Diseases i risultati del trial PALACE 3, secondo i quali apremilast, un inibitore della fosfodiesterasi 4 (PDE-4), è efficace nel trattare sia le manifestazioni articolari che quelle cutanee dell'artrite psoriasica (PsA).
Lo studio, che si inserisce nel solco del programma di sviluppo clinico di apremilast denominato PALACE (the Psoriatic Arthritis Long-term Assessment of Clinical Efficacy (PALACE) phase III clinical trial programme), è importante in quanto colma la carenza di opzioni terapeutiche a lungo termine nei pazienti con PsA, compresi quelli con lesioni cutanee psoriasiche acute.
Cosa è l'artrite psoriasica (PsA) in poche parole
La PsA è una patologia infiammatoria cronica delle articolazioni su base autoimmunitaria, con una predisposizione genetica e determinata dall’interazione di fattori scatenanti, quali ad esempio infezioni virali o traumi fisici. Spesso è associata alla psoriasi, dermatite cronica non infettiva, tanto da considerare che interessi almeno un paziente su 3 affetto da questa patologia.
In Italia, si calcola che la prevalenza della PsA sia dello 0,5% e cioè che interessi almeno 300.000 persone, soprattutto di età compresa tra i 40 e i 70 anni, anche se la sintomatologia può iniziare a manifestarsi anche molto prima, anche con forme giovanili.
Rispetto alle altre artropatie, ci sono due manifestazioni caratteristiche della Psa: le dattiliti e le entesiti. Le prime sono causate da un gonfiore omogeneo di un dito della mano o del piede per infiammazione dei tendini e delle articolazioni del dito interessato, le seconde dall’infiammazione del sito di inserzione dei tendini e dei legamenti sull'osso, quale ad esempio l’inserzione del tendine di Achille, posteriormente alla caviglia, o del gomito.
Si tratta di segni e sintomi caratteristici delle artriti sieronegative, quali l’artrite psoriasica, ma spesso difficili da riconoscere perché confusi con tendiniti o con mialgia. Se non correttamente diagnosticata, l’artrite psoriasica, nel lungo periodo, può compromettere significativamente la qualità di vita di chi ne è affetto.
Una volta correttamente diagnosticata, l’artrite psoriasica può essere efficacemente trattata grazie ad un ampio armamentario terapeutico, implementato negli ultimi vent’anni e, oggi, arricchito anche da nuovi farmaci biologici, potenti immunosoppressori dal differente meccanismo d’azione, efficaci e molto ben tollerati dai pazienti.
Cosa è apremilast?
Apremilast, sviluppato dalla biotech Celgene, è il primo inibitore orale della fosfodiesterasi 4 (PDE4), un enzima chiave nella risposta infiammatoria. E’ una “small molecule” orale che inibisce l'attività della fosfodiesterasi 4 (PDE4) e modula la produzione di molteplici mediatori pro ed anti-infiammatori, tra cui il TNF-α, IL-23, IL-10 e altre citochine.
La Commissione Europea ha approvato lo scorso anno in via definitiva il farmaco apremilast che ha ricevuto l'indicazione per il trattamento della psoriasi e della PsA.
La seconda indicazione approvata si riferisce all’impiego in monoterapia o in associazione a farmaci antireumatici che modificano l’evoluzione della malattia (DMARD, Disease Modifying Antirheumatic Drugs), per il trattamento dell’artrite psoriasica in fase attiva in pazienti adulti con risposta inadeguata o che sono risultati intolleranti a una precedente terapia a base di DMARD.
Il programma PALACE costituito da 3 trial di Fase III, è stato alla base del parere positivo del Chmp per l’uso di apremilast nella PsA.
Informazioni sullo studio e sui risultati principali
Gli studi PALACE 1, 2 e 3 hanno esaminato un'ampia gamma di pazienti con artrite psoriasica attiva, compresi i pazienti che erano stati trattati in precedenza con farmaci DMARD per via orale e/o con farmaci DMARD biologici, compresi i pazienti nei quali il trattamento precedente con un farmaco bloccante il fattore della necrosi tumorale (TNF) aveva fallito.
Nello studio PALACE 3, appena pubblicato, sono stati inclusi 505 pazienti con almeno tre articolazioni dolenti e tre articolazioni tumefatte e con malattia cutanea attiva con almeno una lesione larga più di 2 cm. Tutti i pazienti reclutati nel trial era stati precedentemente sottoposti a trattamento con DMARD convenzionale, ma non più del 10% del campione doveva aver sperimentato un insuccesso terapeutico con un trattamento biologico pregresso (farmaco anti-TNF).
I pazienti in trattamento con metotressato (MTX), leflunomide o sulfasalazina al reclutamento potevano proseguirlo a dosi stabili. Inoltre, era consentito il anche il trattamento con steroidi e FANS.
Una volta reclutati nel trial, i pazienti sono stati randomizzati, secondo uno schema 1:1:1, al trattamento con placebo, apremilast 20 mg/bis die o apremilast 30 mg/bis die.
Il protocollo dello studio prevedeva il ricorso ad una terapia di salvataggio con apremilast a 16 settimane dalla randomizzazione nei pazienti allocati al gruppo placebo che non raggiungevano un miglioramento percentuale del 20% nella conta di articolazioni dolenti e tumefatte.
Alla 24esima settimana dalla randomizzazione, i pazienti rimanenti nel gruppo placebo sono stati randomizzati, a loro volta, al trattamento con uno dei due dosaggi previsti di apremilast.
L'endpoint primario di efficacia dello studio era rappresentato dalla proporzione di pazienti che ha raggiunto una risposta ACR20 alla 16esima settimana, modificata per la PsA dall'aggiunta delle articolazioni distali interfalangee delle dita dei piedi e delle articolazioni carpo-metacarpo alla conta delle articolazioni dolenti e tumefatte.
Endpoint secondario di efficacia, invece, era costituito dalla variazione, dal basale alla 16esima settimana, dell'indice di disabilità HAQ-DI (the Health Assessment Questionnaire-Disability Index).
Tra le altre misure di efficacia previste nello studio vi erano: il miglioramento della conta delle articolazioni dolenti e tumefatte; la funzione fisica; l'entesite, misurata dalla presenza/assenza di dolore in corrispondenza di 13 entesi ed inserzioni tendinee selezionate; la dattilite, misurata in base al numero di dita delle mani e dei piedi interessate; l'attività psoriasica, basata sulla proporzione di pazienti valutabile mediante indice PASI (the Psoriasis Area and Severity Index ), che raggiungevano una riduzione di attività ≥75% o ≥50%, rispettivamente (PASI-75 e PASI-50).
I ricercatori hanno effettuato una valutazione degli endpoint di efficacia in corrispondenza dell16esima, della 24esima settimana e ad un anno (52 settimane).
I risultati ottenuti alla 16esima settimana di trattamento hanno documentato il raggiungimento della risposta ACR20 nel 28% dei pazienti trattati con apremilast 20 mg/bis die e nel 41% di quelli trattati con apremilast 30 mg/bis die rispetto al 18% dei pazienti randomizzati a placebo (P=0,0295 e P<0,0001, rispettivamente).
Inoltre, un numero significativamente più elevato di pazienti trattati con apremilast al dosaggio maggiore ha sperimentato una riduzione dell'indice PASI-50 (41% vs 24%; P=0,0098).
Non solo: alla 16esima settimana, i pazienti trattati con apremilast al dosaggio maggiore hanno sperimentato un miglioramento più considerevole di HAQ-DI rispetto al placebo (-0,20 vs -0,07, P=0,0073), mentre ciò non è stato verificato al dosaggio di apremilast inferiore.
E infine, mentre la differenza rispetto al placebo relativa all'indice PASI-50 è risultata significatica al dosaggio di apremilast 30 mg/bis die, questo non è avvenuto per apremilast 20 mg/bis die (33% vs 24%).
La differenza rispetto al placebo relativa all'indice PASI-75 è risultata, invece, staticamente significativa ad entrambi i dosaggi.
Considerando le altre misure di efficacia previste dal trial, il trattamento con apremilast al dosaggio maggiore ha determinato differenze significative rispetto al placebo in relazione alla conta di articolazioni dolenti, alla valutazione globale del medico e del pazienti, alla riduzione del punteggio DAS di attività di malattia e alle dattiliti.
I benefici documentati alla 16esima settimana si sono mantenuti fino alla fine del follow-up a 52 settimane nei pazienti inizialmente randomizzati ad apremilast limitatamente alla risposta ACR20, al punteggio HAQ-DI e alle risposte PASI-50. Nei pazienti inizialmente allocato al gruppo placebo, gli effetti osservati a 52 settimane sono stati simili a quelli osservati nei gruppi sottoposti a trattamento attivo.
Sul fronte della safety, gli eventi avversi più frequentemente rilevati durante la fase controllata vs placebo sono stati la nausea, la diarrea, la cefalea e le infezioni a carico del tratto respiratorio.
Effetti avversi a carico del tratto gastrointestinale sono stati più frequentemente documentati nel corso delle prime 2 settimane di trattamento e sono stati di intensità moderata-severa. Meno del 2% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa di nausea o diarrea nel corso del trial.
I ricercatori hanno documentato una riduzione ponderale >5% rispetto alle condizioni iniziali nel 14% dei pazienti trattati con apremilast 20 mg/bis die e nel 16% di quelli trattati con il farmaco al dosaggio maggiore.
Quanto agli eventi avversi seri, sono stati documentati casi di pancreatite acuta e di artropatia psoriasica in tutti i gruppi, mentre non si sono verificati casi di eventi cardiaci maggiori.
In conclusione, escludendo alcuni limiti intrinseci dello studio come la mancanza di follow-up radiografico e la breve durata della fase controllata vs placebo, i risultati, nel complesso, confermano l'efficacia e la sicurezza di apremilast, nuovo trattamento orale con un meccanismo d'azione peculiare, nei pazienti con PsA.
Nicola Casella
Bibliografia
Edwards C, et al "Apremilast, an oral phosphodiesterase 4 inhibitor, in patients with psoriatic arthritis and current skin involvement: a phase III, randomized, controlled trial (PALACE 3)" Ann Rheum Dis 2016; DOI: 10.1136/annrheumdis-2015-207963.
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Artrite Psoriasica, conferme in Fase III per apremilast dallo studio PALACE 3
Lo studio, che si inserisce nel solco del programma di sviluppo clinico di apremilast denominato PALACE (the Psoriatic Arthritis Long-term Assessment of Clinical Efficacy (PALACE) phase III clinical trial programme), è importante in quanto colma la carenza di opzioni terapeutiche a lungo termine nei pazienti con PsA, compresi quelli con lesioni cutanee psoriasiche acute.
Cosa è l'artrite psoriasica (PsA) in poche parole
La PsA è una patologia infiammatoria cronica delle articolazioni su base autoimmunitaria, con una predisposizione genetica e determinata dall’interazione di fattori scatenanti, quali ad esempio infezioni virali o traumi fisici. Spesso è associata alla psoriasi, dermatite cronica non infettiva, tanto da considerare che interessi almeno un paziente su 3 affetto da questa patologia.
In Italia, si calcola che la prevalenza della PsA sia dello 0,5% e cioè che interessi almeno 300.000 persone, soprattutto di età compresa tra i 40 e i 70 anni, anche se la sintomatologia può iniziare a manifestarsi anche molto prima, anche con forme giovanili.
Rispetto alle altre artropatie, ci sono due manifestazioni caratteristiche della Psa: le dattiliti e le entesiti. Le prime sono causate da un gonfiore omogeneo di un dito della mano o del piede per infiammazione dei tendini e delle articolazioni del dito interessato, le seconde dall’infiammazione del sito di inserzione dei tendini e dei legamenti sull'osso, quale ad esempio l’inserzione del tendine di Achille, posteriormente alla caviglia, o del gomito.
Si tratta di segni e sintomi caratteristici delle artriti sieronegative, quali l’artrite psoriasica, ma spesso difficili da riconoscere perché confusi con tendiniti o con mialgia. Se non correttamente diagnosticata, l’artrite psoriasica, nel lungo periodo, può compromettere significativamente la qualità di vita di chi ne è affetto.
Una volta correttamente diagnosticata, l’artrite psoriasica può essere efficacemente trattata grazie ad un ampio armamentario terapeutico, implementato negli ultimi vent’anni e, oggi, arricchito anche da nuovi farmaci biologici, potenti immunosoppressori dal differente meccanismo d’azione, efficaci e molto ben tollerati dai pazienti.
Cosa è apremilast?
Apremilast, sviluppato dalla biotech Celgene, è il primo inibitore orale della fosfodiesterasi 4 (PDE4), un enzima chiave nella risposta infiammatoria. E’ una “small molecule” orale che inibisce l'attività della fosfodiesterasi 4 (PDE4) e modula la produzione di molteplici mediatori pro ed anti-infiammatori, tra cui il TNF-α, IL-23, IL-10 e altre citochine.
La Commissione Europea ha approvato lo scorso anno in via definitiva il farmaco apremilast che ha ricevuto l'indicazione per il trattamento della psoriasi e della PsA.
La seconda indicazione approvata si riferisce all’impiego in monoterapia o in associazione a farmaci antireumatici che modificano l’evoluzione della malattia (DMARD, Disease Modifying Antirheumatic Drugs), per il trattamento dell’artrite psoriasica in fase attiva in pazienti adulti con risposta inadeguata o che sono risultati intolleranti a una precedente terapia a base di DMARD.
Il programma PALACE costituito da 3 trial di Fase III, è stato alla base del parere positivo del Chmp per l’uso di apremilast nella PsA.
Informazioni sullo studio e sui risultati principali
Gli studi PALACE 1, 2 e 3 hanno esaminato un'ampia gamma di pazienti con artrite psoriasica attiva, compresi i pazienti che erano stati trattati in precedenza con farmaci DMARD per via orale e/o con farmaci DMARD biologici, compresi i pazienti nei quali il trattamento precedente con un farmaco bloccante il fattore della necrosi tumorale (TNF) aveva fallito.
Nello studio PALACE 3, appena pubblicato, sono stati inclusi 505 pazienti con almeno tre articolazioni dolenti e tre articolazioni tumefatte e con malattia cutanea attiva con almeno una lesione larga più di 2 cm. Tutti i pazienti reclutati nel trial era stati precedentemente sottoposti a trattamento con DMARD convenzionale, ma non più del 10% del campione doveva aver sperimentato un insuccesso terapeutico con un trattamento biologico pregresso (farmaco anti-TNF).
I pazienti in trattamento con metotressato (MTX), leflunomide o sulfasalazina al reclutamento potevano proseguirlo a dosi stabili. Inoltre, era consentito il anche il trattamento con steroidi e FANS.
Una volta reclutati nel trial, i pazienti sono stati randomizzati, secondo uno schema 1:1:1, al trattamento con placebo, apremilast 20 mg/bis die o apremilast 30 mg/bis die.
Il protocollo dello studio prevedeva il ricorso ad una terapia di salvataggio con apremilast a 16 settimane dalla randomizzazione nei pazienti allocati al gruppo placebo che non raggiungevano un miglioramento percentuale del 20% nella conta di articolazioni dolenti e tumefatte.
Alla 24esima settimana dalla randomizzazione, i pazienti rimanenti nel gruppo placebo sono stati randomizzati, a loro volta, al trattamento con uno dei due dosaggi previsti di apremilast.
L'endpoint primario di efficacia dello studio era rappresentato dalla proporzione di pazienti che ha raggiunto una risposta ACR20 alla 16esima settimana, modificata per la PsA dall'aggiunta delle articolazioni distali interfalangee delle dita dei piedi e delle articolazioni carpo-metacarpo alla conta delle articolazioni dolenti e tumefatte.
Endpoint secondario di efficacia, invece, era costituito dalla variazione, dal basale alla 16esima settimana, dell'indice di disabilità HAQ-DI (the Health Assessment Questionnaire-Disability Index).
Tra le altre misure di efficacia previste nello studio vi erano: il miglioramento della conta delle articolazioni dolenti e tumefatte; la funzione fisica; l'entesite, misurata dalla presenza/assenza di dolore in corrispondenza di 13 entesi ed inserzioni tendinee selezionate; la dattilite, misurata in base al numero di dita delle mani e dei piedi interessate; l'attività psoriasica, basata sulla proporzione di pazienti valutabile mediante indice PASI (the Psoriasis Area and Severity Index ), che raggiungevano una riduzione di attività ≥75% o ≥50%, rispettivamente (PASI-75 e PASI-50).
I ricercatori hanno effettuato una valutazione degli endpoint di efficacia in corrispondenza dell16esima, della 24esima settimana e ad un anno (52 settimane).
I risultati ottenuti alla 16esima settimana di trattamento hanno documentato il raggiungimento della risposta ACR20 nel 28% dei pazienti trattati con apremilast 20 mg/bis die e nel 41% di quelli trattati con apremilast 30 mg/bis die rispetto al 18% dei pazienti randomizzati a placebo (P=0,0295 e P<0,0001, rispettivamente).
Inoltre, un numero significativamente più elevato di pazienti trattati con apremilast al dosaggio maggiore ha sperimentato una riduzione dell'indice PASI-50 (41% vs 24%; P=0,0098).
Non solo: alla 16esima settimana, i pazienti trattati con apremilast al dosaggio maggiore hanno sperimentato un miglioramento più considerevole di HAQ-DI rispetto al placebo (-0,20 vs -0,07, P=0,0073), mentre ciò non è stato verificato al dosaggio di apremilast inferiore.
E infine, mentre la differenza rispetto al placebo relativa all'indice PASI-50 è risultata significatica al dosaggio di apremilast 30 mg/bis die, questo non è avvenuto per apremilast 20 mg/bis die (33% vs 24%).
La differenza rispetto al placebo relativa all'indice PASI-75 è risultata, invece, staticamente significativa ad entrambi i dosaggi.
Considerando le altre misure di efficacia previste dal trial, il trattamento con apremilast al dosaggio maggiore ha determinato differenze significative rispetto al placebo in relazione alla conta di articolazioni dolenti, alla valutazione globale del medico e del pazienti, alla riduzione del punteggio DAS di attività di malattia e alle dattiliti.
I benefici documentati alla 16esima settimana si sono mantenuti fino alla fine del follow-up a 52 settimane nei pazienti inizialmente randomizzati ad apremilast limitatamente alla risposta ACR20, al punteggio HAQ-DI e alle risposte PASI-50. Nei pazienti inizialmente allocato al gruppo placebo, gli effetti osservati a 52 settimane sono stati simili a quelli osservati nei gruppi sottoposti a trattamento attivo.
Sul fronte della safety, gli eventi avversi più frequentemente rilevati durante la fase controllata vs placebo sono stati la nausea, la diarrea, la cefalea e le infezioni a carico del tratto respiratorio.
Effetti avversi a carico del tratto gastrointestinale sono stati più frequentemente documentati nel corso delle prime 2 settimane di trattamento e sono stati di intensità moderata-severa. Meno del 2% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa di nausea o diarrea nel corso del trial.
I ricercatori hanno documentato una riduzione ponderale >5% rispetto alle condizioni iniziali nel 14% dei pazienti trattati con apremilast 20 mg/bis die e nel 16% di quelli trattati con il farmaco al dosaggio maggiore.
Quanto agli eventi avversi seri, sono stati documentati casi di pancreatite acuta e di artropatia psoriasica in tutti i gruppi, mentre non si sono verificati casi di eventi cardiaci maggiori.
In conclusione, escludendo alcuni limiti intrinseci dello studio come la mancanza di follow-up radiografico e la breve durata della fase controllata vs placebo, i risultati, nel complesso, confermano l'efficacia e la sicurezza di apremilast, nuovo trattamento orale con un meccanismo d'azione peculiare, nei pazienti con PsA.
Nicola Casella
Bibliografia
Edwards C, et al "Apremilast, an oral phosphodiesterase 4 inhibitor, in patients with psoriatic arthritis and current skin involvement: a phase III, randomized, controlled trial (PALACE 3)" Ann Rheum Dis 2016; DOI: 10.1136/annrheumdis-2015-207963.
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