Terapia
Brodalumab, un anticorpo monoclonale che ha come target il recettore dell'interleuchina 17 (IL-17), ha raddoppiato il numero di pazienti con artrite psoriasica che hanno ottenuto un miglioramento del 20% dei segni e sintomi della malattia (risposta ACR20) a 12 settimane in uno studio randomizzato, controllato e in doppio cieco, di fase II, pubblicato di recente sul New England Journal of Medicine.
La risposta ACR20 a 12 settimane è stata rispettivamente del 37% e 39% nei gruppi trattati con brodalumab a basso dosaggio (140 mg) e ad alto dosaggio (280 mg) contro 18% nel gruppo di controllo, trattato con placebo. A 24 settimane (dopo un’estensione open-label), la risposta ACR20 è stata rispettivamente del 51% e 64% nei gruppi trattati con l’anticorpo contro il 44% nel gruppo passato dal placebo all’anticorpo dopo la settimana 12.
Anche la risposta ACR50 a 12 settimane è risultata maggiore con l’anticorpo a entrambe le dosi che non con il placebo (14% e 14% contro 4%).
L’incidenza degli eventi avversi gravi in 12 settimane è stata bassa (3% nei gruppi brodalumab e 2% nel gruppo placebo), ma gli autori scrivono nelle conclusioni che sono necessari studi più ampi e più lunghi per valutare la sicurezza del farmaco.
"Abbiamo osservato una risposta ACR20 significativamente maggiore con brodalumab rispetto al placebo dopo 3 mesi di trattamento. Inoltre, durante l'estensione in aperto dopo le prime 12 settimane, tutte le risposte sono ulteriormente migliorate. Anche se i dati in aperto non sono del tutto attendibili come quelli controllati con placebo, la consistenza e l'entità del miglioramento di tutte le misure, generalmente mantenuto fino a 52 settimane, fa pensare alla possibilità che il farmaco richieda più tempo per ottenere risposte del tutto ottimali” ha detto il primo autore dello studio, Philip J. Mease, dello Swedish Medical Center e della University of Washington di Seattle, in un’intervista.
Lo studio ha coinvolto 168 pazienti con artrite psoriasica attiva trattati con brodalumab 140 o 280 mg per via sottocutanea o placebo al giorno 1 e alle settimane 1, 2, 4, 6, 8 e 10. Ai pazienti di entrambi i gruppi che stavano ancora partecipando allo studio allo scadere della settimana 12 è stato offerto di continuare il trattamento in aperto con brodalumab 280 mg ogni 2 settimane. L'endpoint primario del trial era la risposta ACR20 alla settimana 12.
Per almeno 4 settimane prima dell’inizio del trattamento, i pazienti dovevano essere in terapia stabile con metotressato (MTX, ≤ 25 mg a settimana), leflunomide (≤ 20 mg/die), glucocorticoidi (≤ 10 mg/die di dose equivalente di prednisone) o farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS). Inoltre, dovevano aver sospeso da 2 mesi un eventuale anti-TNF e da 3 mesi un eventuale anti-interleuchina-12/23.
In totale, 159 pazienti hanno completato le 12 settimane in doppio cieco e 134 le 40 settimane di estensione in aperto. Nell’articolo sul Nejm, Mease e i colleghi riportano gli outcome a 12 settimane e a 24 settimane.
"Anche se gli inibitori del TNF hanno cambiato radicalmente la nostra capacità di migliorare in modo significativo la cura e i risultati (con un miglioramento di segni e sintomi, della funzionalità e della qualità della vita, e un’inibizione del danno strutturale progressivo) nei pazienti con artrite psoriasica, c’è ancora un numero consistente di pazienti che o non risponde adeguatamente a questi farmaci o manifesta effetti avversi o mostra una perdita di efficacia nel tempo, per cui vi è una forte necessità di farmaci con un meccanismo d'azione diverso che possano curare efficacemente questi soggetti in modo ragionevolmente sicuro e tollerabile. Gli agenti anti-IL-17 hanno un effetto sorprendente sulla psoriasi e ora ci sono prove che possono migliorare anche gli outcome nell’artrite, per cui potranno ampliare la nostra capacità di fornire un controllo della malattia ai soggetti che ne sono affetti" ha detto Mease.
Alan Menter, dermatologo del Baylor University Medical Center di Dallas, Texas, non coinvolto nello studio, ha osservato che la risposta ACR20, con brodalumab, è stata più lenta a manifestarsi di quanto è abituato a vedere nella sua pratica con altri agenti in pazienti con psoriasi, e che questo evidenzia sia le differenze nel disegno dello studio sia la crescente consapevolezza tra i dermatologi e I reumatologi che psoriasi e artrite psoriasica differiscono in molti aspetti chiave.
Brodalumab è uno dei tre anti-IL-17 agenti attualmente in fase di sviluppo. Per tutti e tre, i primi risultati hanno mostrato risposte notevoli a livello cutaneo nella psoriasi, ma non altrettanto marcate a livello delle articolazioni. Ciò dimostra che, anche se la psoriasi e l’artrite psoriasica tendono a essere considerate insieme, le due condizioni non sono così strettamente legate come era stato ipotizzato, ha sottolineato Menter. “A livello terapeutico ci sono differenze, a livello genetico ci sono grosse differenze. Anche a livello immunologico, all'interno delle articolazioni l'infiammazione non è identica a quella della pelle. Con gli anti-TNF si ottengono risposte ACR20 dell’ordine del 65%, mentre i punteggi del Psoriasis Area and Severity Index sono piuttosto variabili" ha spiegato lo specialista.
Sceondo Menter, il futuro dei trattamenti per la psoriasi e dell’artrite psoriasica dipenderà dallo sviluppo della farmacogenomica e dall’identificazione di biomarker ematici che permettano di fare terapie sempre più mirate e specifiche, in modo da massimizzare i benefici e minimizzare i costi e il rischio di eventi avversi.
Infine, il dermatologo ha osservato come il disegno dello studio appena pubblicato su brodalumab differisca da quelli fatti sulla psoriasi nel permettere ai pazienti di continuare il trattamento di mantenimento con farmaci come MTX, leflunomide o prednisone, mentre nei trial sulla psoriasi, in genere, i biologici sono stati testati in monoterapia e questa differenza potrebbe aver contribuito a ottenere una risposta ACR20 piuttosto alta nel gruppo di controllo (18% alla settimana 12).
P.J. Mease, et al. Brodalumab, an Anti-IL17RA Monoclonal Antibody, in Psoriatic Arthritis. N Engl J Med. 2014;370:2295-2306; doi: 10.1056/NEJMoa1315231.
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Artrite psoriasica, con brodalumab la risposta raddoppia
La risposta ACR20 a 12 settimane è stata rispettivamente del 37% e 39% nei gruppi trattati con brodalumab a basso dosaggio (140 mg) e ad alto dosaggio (280 mg) contro 18% nel gruppo di controllo, trattato con placebo. A 24 settimane (dopo un’estensione open-label), la risposta ACR20 è stata rispettivamente del 51% e 64% nei gruppi trattati con l’anticorpo contro il 44% nel gruppo passato dal placebo all’anticorpo dopo la settimana 12.
Anche la risposta ACR50 a 12 settimane è risultata maggiore con l’anticorpo a entrambe le dosi che non con il placebo (14% e 14% contro 4%).
L’incidenza degli eventi avversi gravi in 12 settimane è stata bassa (3% nei gruppi brodalumab e 2% nel gruppo placebo), ma gli autori scrivono nelle conclusioni che sono necessari studi più ampi e più lunghi per valutare la sicurezza del farmaco.
"Abbiamo osservato una risposta ACR20 significativamente maggiore con brodalumab rispetto al placebo dopo 3 mesi di trattamento. Inoltre, durante l'estensione in aperto dopo le prime 12 settimane, tutte le risposte sono ulteriormente migliorate. Anche se i dati in aperto non sono del tutto attendibili come quelli controllati con placebo, la consistenza e l'entità del miglioramento di tutte le misure, generalmente mantenuto fino a 52 settimane, fa pensare alla possibilità che il farmaco richieda più tempo per ottenere risposte del tutto ottimali” ha detto il primo autore dello studio, Philip J. Mease, dello Swedish Medical Center e della University of Washington di Seattle, in un’intervista.
Lo studio ha coinvolto 168 pazienti con artrite psoriasica attiva trattati con brodalumab 140 o 280 mg per via sottocutanea o placebo al giorno 1 e alle settimane 1, 2, 4, 6, 8 e 10. Ai pazienti di entrambi i gruppi che stavano ancora partecipando allo studio allo scadere della settimana 12 è stato offerto di continuare il trattamento in aperto con brodalumab 280 mg ogni 2 settimane. L'endpoint primario del trial era la risposta ACR20 alla settimana 12.
Per almeno 4 settimane prima dell’inizio del trattamento, i pazienti dovevano essere in terapia stabile con metotressato (MTX, ≤ 25 mg a settimana), leflunomide (≤ 20 mg/die), glucocorticoidi (≤ 10 mg/die di dose equivalente di prednisone) o farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS). Inoltre, dovevano aver sospeso da 2 mesi un eventuale anti-TNF e da 3 mesi un eventuale anti-interleuchina-12/23.
In totale, 159 pazienti hanno completato le 12 settimane in doppio cieco e 134 le 40 settimane di estensione in aperto. Nell’articolo sul Nejm, Mease e i colleghi riportano gli outcome a 12 settimane e a 24 settimane.
"Anche se gli inibitori del TNF hanno cambiato radicalmente la nostra capacità di migliorare in modo significativo la cura e i risultati (con un miglioramento di segni e sintomi, della funzionalità e della qualità della vita, e un’inibizione del danno strutturale progressivo) nei pazienti con artrite psoriasica, c’è ancora un numero consistente di pazienti che o non risponde adeguatamente a questi farmaci o manifesta effetti avversi o mostra una perdita di efficacia nel tempo, per cui vi è una forte necessità di farmaci con un meccanismo d'azione diverso che possano curare efficacemente questi soggetti in modo ragionevolmente sicuro e tollerabile. Gli agenti anti-IL-17 hanno un effetto sorprendente sulla psoriasi e ora ci sono prove che possono migliorare anche gli outcome nell’artrite, per cui potranno ampliare la nostra capacità di fornire un controllo della malattia ai soggetti che ne sono affetti" ha detto Mease.
Alan Menter, dermatologo del Baylor University Medical Center di Dallas, Texas, non coinvolto nello studio, ha osservato che la risposta ACR20, con brodalumab, è stata più lenta a manifestarsi di quanto è abituato a vedere nella sua pratica con altri agenti in pazienti con psoriasi, e che questo evidenzia sia le differenze nel disegno dello studio sia la crescente consapevolezza tra i dermatologi e I reumatologi che psoriasi e artrite psoriasica differiscono in molti aspetti chiave.
Brodalumab è uno dei tre anti-IL-17 agenti attualmente in fase di sviluppo. Per tutti e tre, i primi risultati hanno mostrato risposte notevoli a livello cutaneo nella psoriasi, ma non altrettanto marcate a livello delle articolazioni. Ciò dimostra che, anche se la psoriasi e l’artrite psoriasica tendono a essere considerate insieme, le due condizioni non sono così strettamente legate come era stato ipotizzato, ha sottolineato Menter. “A livello terapeutico ci sono differenze, a livello genetico ci sono grosse differenze. Anche a livello immunologico, all'interno delle articolazioni l'infiammazione non è identica a quella della pelle. Con gli anti-TNF si ottengono risposte ACR20 dell’ordine del 65%, mentre i punteggi del Psoriasis Area and Severity Index sono piuttosto variabili" ha spiegato lo specialista.
Sceondo Menter, il futuro dei trattamenti per la psoriasi e dell’artrite psoriasica dipenderà dallo sviluppo della farmacogenomica e dall’identificazione di biomarker ematici che permettano di fare terapie sempre più mirate e specifiche, in modo da massimizzare i benefici e minimizzare i costi e il rischio di eventi avversi.
Infine, il dermatologo ha osservato come il disegno dello studio appena pubblicato su brodalumab differisca da quelli fatti sulla psoriasi nel permettere ai pazienti di continuare il trattamento di mantenimento con farmaci come MTX, leflunomide o prednisone, mentre nei trial sulla psoriasi, in genere, i biologici sono stati testati in monoterapia e questa differenza potrebbe aver contribuito a ottenere una risposta ACR20 piuttosto alta nel gruppo di controllo (18% alla settimana 12).
P.J. Mease, et al. Brodalumab, an Anti-IL17RA Monoclonal Antibody, in Psoriatic Arthritis. N Engl J Med. 2014;370:2295-2306; doi: 10.1056/NEJMoa1315231.
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