News Scientifiche
Il trattamento con tocilizumab (TCZ) risulta efficace nel trattamento dell'artrite reumatoide (AR) precocemente aggressiva in pazienti originariamente naive al metotressato (MTX), sia in monoterapia che in associazione concomitante con il DMARD sintetico in questione.
Queste la conclusione principali del trial di Fase III FUNCTION, recentemente pubblicato sulla rivista Annals of the Rheumatic Diseases.
TCZ è il primo anticorpo monoclonale umanizzato antagonista del recettore dell'interleuchina-6 (IL-6) approvato per l'uso in combinazione con metotressato o in monoterapia, per il trattamento dell’AR da moderata a grave in pazienti adulti che hanno avuto una risposta inadeguata o sono intolleranti ad una precedente terapia con uno o più DMARD o antagonisti del fattore di necrosi tumorale (TNF).
Fino ad ora, però, non era stata valutata l'efficacia dell'inibizione di IL-6 in una popolazione di pazienti costituita esclusivamente da pazienti naive al MTX affetti da AR all'esordio.
A questa mancanza ha cercato di sopperire il trial FUNCTION appena pubblicato, un trial di Fase III che ha incluso pazienti aventi un'età media di 50 anni e con una durata media di malattia pari solo a 0,4-0,5 anni. Di questi, l'80% era naive ai DMARD. Inoltre, al tempo del reclutamento nel trial, era documentabile un lieve danno radiografico.
I pazienti reclutati nello studio, inoltre, erano caratterizzati da un'attività di malattia moderata-severa e da caratteristiche di base indicative di una prognosi sfavorevole - punteggio DAS28 >3,2, conta di articolazioni tumefatte >4 e di articolazioni dolenti >6, sieropositività al fattore reumatoide (RF) o ad anticorpi ACPA.
I partecipanti allo studio sono stati randomizzati al trattamento con 4 mg/kg di TCZ in aggiunta a MTX, 8 mg/kg di TCZ + MTX, 8 mg/kg di TCZ + placebo o a trattamento con placebo e MTX.
I risultati pubblicati si riferiscono agli outcome raggiunti a 24 e a 52 settimane (lo studio è attualmente in corso e se ne prevede la fine il prossimo anno).
I ricercatori hanno documentato un numero di pazienti in remissione di malattia a 24 settimane nel gruppo trattato con TCZ 8 mg/kg in monosomministrazione mensile in associazione a MTX rispetto a quello trattato con placebo in associazione con MTX (45% va 15%, OR 4,77, IC95% 3,19-7,14, P<0,0001).
Inoltre, un numero maggiore di pazienti trattati con 8 mg/kg di TCZ e placebo è andato incontro a remissione a 24 settimane rispetto al numero di pazienti trattati con MTX e placebo (39% vs 15%, P<0,0001).
A 52 settimane, invece, il 49% dei pazienti trattati con TCZ 8 mg/kg+ MTX era in remissione di malattia (DAS28<2,6) rispetto al 20% dei pazienti in trattamento con placebo e MTX (p<0,0001).
I risultati ottenuti con TCZ 4 mg/kg a 24 e a 52 settimane sono stati anch'essi migliori di quelli rilevati nel gruppo placebo. In particolare, è stato documentato un tasso di remissione di malattia a 24 settimane pari al 32% nel gruppo trattato con TCZ 4 mg/kg + MTX, mentre per il gruppo placebo + MTX il tasso di remissione è stato pari al 15%. A 52 settimane, invece, i tassi di remissione sono stati pari, rispettivamente, al 34% e al 20% nei 2 gruppi (p<0,0001 per entrambi).
Anche le variazioni radiografiche hanno favorito TCZ: la variazione del punteggio medio totale Sharp a 52 settimane nel gruppo trattato con TCZ 8 mg/kg + MTX è stata pari a 0,08 vs 1,14 rilevato nel gruppo trattato con placebo e MTX (p= 0,0001).
La dose più elevata di TCZ è risultata associata anche a miglioramenti della funzione fisica: i risultati a 52 settimane hanno documentato una riduzone del'indice HAQ (Health Assessment Questionnaire-Disability) pari a 0,81 rispetto ad una riduzione pari 0,64 rilevata nel gruppo placebo (p=0.0024).
Quanto alla safety, i dati emersi hanno confermato che l'incidenza di eventi avversi (AE) era “consistente con il noto profilo di safety noto per il farmaco”.
Sono stati riportati eventi resposabili del ritiro dallo studio nel 20,3% dei pazienti in trattamento con TCZ 8 mg/kg e MTX, nell'11,6% di quelli trattati con TCZ 8 mg/kg e placebo, nel 12,1% di quelli trattati con TCZ 4 mg/kg e MTX e nel 7,4% di quelli trattati con placebo e MTX. Il principale AE documentato nello studio era rappresentato dalle infezioni.
Sono stati rilevati innalzamenti dose-dipendenti dei livelli di alanina transaminasi di grado 2 o di grado più elevato nel 15,6% dei pazienti trattati con TCZ 4 mg/kg, nel 23,8% dei pazienti trattati con TCZ 8 mg/kg e MTX, nell'8,2% dei pazienti trattati con TCZ 8 mg/kg e placebo e nell'8,5% dei pazienti trattati con placebo e MTX.
Gli innalzamenti delle transaminasi era nella maggior parte di natura transitoria e non erano accompagnati da sequele cliniche.
Lo studio ha rilevato anche un incremento dei livelli di LDL da valori
Sono stati registrati anche 13 casi di tumore, distribuiti in maniera simile nei gruppi in studio, nonché 9 decessi: 2 nel gruppo trattato con TCZ 8 mg/kg e MTX, uno nel gruppo trattato con TCZ 8 mg/kg e placebo, 4 nel gruppo trattato con TCZ 4 mg/kg e 2 nel gruppo MTX e placebo.
In conclusione, i risultati del trial FUNCTION suggeriscono come l'inibizione di IL-6, resa possibile con TCZ, possa rappresentare un'opzione terapeutica di prima linea nel trattamento dell'AR in tutte le sue forme.
Bibliografia
Burmester G, et al "Tocilizumab in early progressive rheumatoid arthritis: FUNCTION, a randomized controlled trial" Ann Rheum Dis 2015; DOI: 10.1136/annrheumdis-2015-207628.
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Artrite all'esordio, tocilizumab efficace in pazienti naive al metrotressato
Queste la conclusione principali del trial di Fase III FUNCTION, recentemente pubblicato sulla rivista Annals of the Rheumatic Diseases.
TCZ è il primo anticorpo monoclonale umanizzato antagonista del recettore dell'interleuchina-6 (IL-6) approvato per l'uso in combinazione con metotressato o in monoterapia, per il trattamento dell’AR da moderata a grave in pazienti adulti che hanno avuto una risposta inadeguata o sono intolleranti ad una precedente terapia con uno o più DMARD o antagonisti del fattore di necrosi tumorale (TNF).
Fino ad ora, però, non era stata valutata l'efficacia dell'inibizione di IL-6 in una popolazione di pazienti costituita esclusivamente da pazienti naive al MTX affetti da AR all'esordio.
A questa mancanza ha cercato di sopperire il trial FUNCTION appena pubblicato, un trial di Fase III che ha incluso pazienti aventi un'età media di 50 anni e con una durata media di malattia pari solo a 0,4-0,5 anni. Di questi, l'80% era naive ai DMARD. Inoltre, al tempo del reclutamento nel trial, era documentabile un lieve danno radiografico.
I pazienti reclutati nello studio, inoltre, erano caratterizzati da un'attività di malattia moderata-severa e da caratteristiche di base indicative di una prognosi sfavorevole - punteggio DAS28 >3,2, conta di articolazioni tumefatte >4 e di articolazioni dolenti >6, sieropositività al fattore reumatoide (RF) o ad anticorpi ACPA.
I partecipanti allo studio sono stati randomizzati al trattamento con 4 mg/kg di TCZ in aggiunta a MTX, 8 mg/kg di TCZ + MTX, 8 mg/kg di TCZ + placebo o a trattamento con placebo e MTX.
I risultati pubblicati si riferiscono agli outcome raggiunti a 24 e a 52 settimane (lo studio è attualmente in corso e se ne prevede la fine il prossimo anno).
I ricercatori hanno documentato un numero di pazienti in remissione di malattia a 24 settimane nel gruppo trattato con TCZ 8 mg/kg in monosomministrazione mensile in associazione a MTX rispetto a quello trattato con placebo in associazione con MTX (45% va 15%, OR 4,77, IC95% 3,19-7,14, P<0,0001).
Inoltre, un numero maggiore di pazienti trattati con 8 mg/kg di TCZ e placebo è andato incontro a remissione a 24 settimane rispetto al numero di pazienti trattati con MTX e placebo (39% vs 15%, P<0,0001).
A 52 settimane, invece, il 49% dei pazienti trattati con TCZ 8 mg/kg+ MTX era in remissione di malattia (DAS28<2,6) rispetto al 20% dei pazienti in trattamento con placebo e MTX (p<0,0001).
I risultati ottenuti con TCZ 4 mg/kg a 24 e a 52 settimane sono stati anch'essi migliori di quelli rilevati nel gruppo placebo. In particolare, è stato documentato un tasso di remissione di malattia a 24 settimane pari al 32% nel gruppo trattato con TCZ 4 mg/kg + MTX, mentre per il gruppo placebo + MTX il tasso di remissione è stato pari al 15%. A 52 settimane, invece, i tassi di remissione sono stati pari, rispettivamente, al 34% e al 20% nei 2 gruppi (p<0,0001 per entrambi).
Anche le variazioni radiografiche hanno favorito TCZ: la variazione del punteggio medio totale Sharp a 52 settimane nel gruppo trattato con TCZ 8 mg/kg + MTX è stata pari a 0,08 vs 1,14 rilevato nel gruppo trattato con placebo e MTX (p= 0,0001).
La dose più elevata di TCZ è risultata associata anche a miglioramenti della funzione fisica: i risultati a 52 settimane hanno documentato una riduzone del'indice HAQ (Health Assessment Questionnaire-Disability) pari a 0,81 rispetto ad una riduzione pari 0,64 rilevata nel gruppo placebo (p=0.0024).
Quanto alla safety, i dati emersi hanno confermato che l'incidenza di eventi avversi (AE) era “consistente con il noto profilo di safety noto per il farmaco”.
Sono stati riportati eventi resposabili del ritiro dallo studio nel 20,3% dei pazienti in trattamento con TCZ 8 mg/kg e MTX, nell'11,6% di quelli trattati con TCZ 8 mg/kg e placebo, nel 12,1% di quelli trattati con TCZ 4 mg/kg e MTX e nel 7,4% di quelli trattati con placebo e MTX. Il principale AE documentato nello studio era rappresentato dalle infezioni.
Sono stati rilevati innalzamenti dose-dipendenti dei livelli di alanina transaminasi di grado 2 o di grado più elevato nel 15,6% dei pazienti trattati con TCZ 4 mg/kg, nel 23,8% dei pazienti trattati con TCZ 8 mg/kg e MTX, nell'8,2% dei pazienti trattati con TCZ 8 mg/kg e placebo e nell'8,5% dei pazienti trattati con placebo e MTX.
Gli innalzamenti delle transaminasi era nella maggior parte di natura transitoria e non erano accompagnati da sequele cliniche.
Lo studio ha rilevato anche un incremento dei livelli di LDL da valori
Sono stati registrati anche 13 casi di tumore, distribuiti in maniera simile nei gruppi in studio, nonché 9 decessi: 2 nel gruppo trattato con TCZ 8 mg/kg e MTX, uno nel gruppo trattato con TCZ 8 mg/kg e placebo, 4 nel gruppo trattato con TCZ 4 mg/kg e 2 nel gruppo MTX e placebo.
In conclusione, i risultati del trial FUNCTION suggeriscono come l'inibizione di IL-6, resa possibile con TCZ, possa rappresentare un'opzione terapeutica di prima linea nel trattamento dell'AR in tutte le sue forme.
Bibliografia
Burmester G, et al "Tocilizumab in early progressive rheumatoid arthritis: FUNCTION, a randomized controlled trial" Ann Rheum Dis 2015; DOI: 10.1136/annrheumdis-2015-207628.
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