Terapia
I farmaci anti-TNF-alfa rappresentano una classe di farmaci di provata efficacia nel trattamento dell'artrite reumatoide (AR), essendo in grado di determinare un miglioramento degli outcomes clinici, funzionali e radiografici.
Il trattamento con questa classe di farmaci non è però del tutto esente da rischio, essendo il loro impiego legato ad eventi avversi dose-dipendenti, come l'incremento del rischio di infezioni e di tumori cutanei (1). Inoltre, non va trascutato l'impatto economico derivante dal loro impiego, stimato in circa 14.000 euro/paziente/anno (2). L'ottimizzazione d'impiego di questi farmaci rappresenta pertanto un must ed è oggetto attivo di ricerca negli ultimi anni.
Ora, stando ai risultati di uno studio pubblicato su BMJ (3), il ricorso ad una strategia terapeutica basata sull'interruzione del trattamento o sulla riduzione dei dosaggi standard di adalimumab o etanercept, due farmaci anti-TNF-alfa di provata efficacia nel trattamento dell'artrite reumatoide (AR), non dà risultati inferiori al trattamento a dosi piene dei due farmaci nel prevenire episodi maggiori di recidivazione. Inoltre, il successo terapeutico derivante dal ricorso ad una delle due strategie terapeutiche sopramenzionate è stato documentato in due pazienti su tre.
Questi risultati, pertanto, corroborano precedenti osservazioni in tal senso relative alla possibilità di raggiungere gli obiettivi della remissione o, quanto meno, di mantenere la condizione di bassa attività di malattia anche dopo sospensione del farmaco biologico.
“In letteratura da tempo viene suggerita la possibilità di ridurre o sospendere la somministrazione di farmaci anti-TNF-alfa senza contraccolpi negativi sull'attività di malattia in un numero cospicuo di pazienti, anche se il successo terapeutico derivante dall'adozione di queste strategie non può essere predetto nel singolo paziente – ricordano gli autori nell'introduzione al lavoro. - Una strategia terapeutica promettente potrebbe essere quella di ridurre gradualmente l'impiego di questi farmaci fino a sospenderli del tutto, mantenendo il controllo dell'attività di malattia ed aumentando la dose o riprendendo il trattamento se necessario”.
Obiettivo del nuovo trial noto con l'acronimo DRESS (The Dose REduction Strategy of Subcutaneous TNF inhibitors study), uno studio randomizzato, in aperto, è stato quello di dimostrare la non-inferiorità statistica. in termini di efficacia e sicurezza, relativa all'adozione di una strategia terapeutica basata sull'impiego di
adalimumab o etanercept a dosi ridotte rispetto alla somministrazione a dosi piene nella pratica clinica quotidiana in pazienti con AR. Lo studio prevedeva anche la valutazione dei possibili benefici derivante dalla riduzione di impiego di questi farmaci, nonché l'identificazione di possibili predittori della risposta favorevole a dosi ridotte dei due farmaci sopramenzionati.
A tal scopo, 180 pazienti con AR e bassa attività di malattia, in trattamento con adalimumab o etanercept, sono stati randomizzati, secondo uno schema 2:1, alla strategia di trattamento basata sulla riduzione graduale della dose di farmaco (121 pazienti) o al regime di trattamento standard a dosi piene. La strategia di riduzione della dose di farmaco prevedeva un incremento graduale degli intervalli tra due somministrazioni a cadenza trimestrale, fino ad arrivare alla sospensione del trattamento, in assenza di episodi di recidivazione di malattia. La recidivazione di malattia era definita sulla base dell'incremento del punteggio DAS-28-CRP >1,2 unità, o di un incremento >0,6 unità e un punteggio di partenza pari almento a 3,2. In presenza di recidiva si procedeva ad aumentare la dose di farmaco utilizzata o a riprendere il trattamento.
Le principali misure di outcome dello studio erano rappresentate dalla differenza delle percentuali di pazienti che andavano incontro ad episodi di recidiva maggiore a 18 mesi nei due gruppi di trattamento. Perchè la strategia di riduzione della dose risultasse non-inferiore in termini di efficacia rispetto al regime di trattamento standard a dosi piene di farmaco, era necessario che non si superasse un margine di inferiorità del 20%. Tra gli outcomes secondati previsti, invece, vi erano l'impiego di farmaco alla fine dello studio, la qualità della vita, la progressione radiografica di malattia e la documentazione di eventi avversi (AE).
I risultati dello studio hanno mostrato la non-inferiorità della strategia di riduzione della dose di farmaco rispetto al regime di trattamento standard a dose piena in termini di efficacia. A 18 mesi, infatti, la proporzione di pazienti con recidiva maggiore era pari al 12% nel primo gruppo e al 10% nel secondo, con una differenza pari al 2% (IC95%= -12% - 12%). all'interno dei margini prefissati di non-inferiorità statistica.
Non solo: è stato anche osservato che l'impiego di farmaci anti-TNF-alfa poteva essere interrotto con successo in un paziente su 5 allocato nel gruppo sottoposto a trattamento con dosi gradualmente decrescenti di farmaco. Nello stesso gruppo di pazienti l'intervallo tra due somministrazioni era aumentato del 43% a fronte di un 37% di pazienti nei quali non è stato invece possibile ridurre la dose.
Per quanto riguarda gli outcome secondari, non sono state documentate differenze significative tra i due gruppi relativamente allo status funzionale, alla qualità di vita, alla progressione radiografica di malattia e all'incidenza di AE, nonostante il riscontro di recidive di breve durata e di una progressione radiografica marginale nel gruppo sottoposto a trattamento con dosi decrescenti di farmaco.
Lo studio, infine, non ha mostrato l'esistenza di associazioni significative tra variabili cliniche, di laboratorio o legate al trattamento concomitante con altri farmaci.
Nel commentare i risultati, gli autori ribadiscono di aver dimostrato per la prima volta la non-inferiorità statistica di una strategia di somministrazione di adalimumab o etanercept a dosi gradualmente decrescenti rispetto al regime di trattamento standard a dosi piene in termini di prevenzione di episodi di recidiva maggiore in pazienti con AR e attività di malatti ridotta.
“L'implementazione di tale strategia potrebbe migliorare, probabilmente, il rapporto costo-beneficio del trattamento dell'AR, per quanto siano necessarie analisi farmacoeconomiche ad hoc in grado di confermare questa ipotesi – argomentano gli autori nella discussione al lavoro”.
“Un aspetto importante della generalizzabilità di questa strategia risiede nel protocollo treat-to-target - continuano gli autori. - finalizzato al mantenimento della condizione di un'attività di malattia almeno ridotta. (…) In questo studio, infatti, l'implementazione di questo protocollo treat-to-target è risultata soddisfacente, come testimoniato dai bassi punteggi DAS28-CRP rilevati nel corso dello studio.
“Sono ora necessari nuovi studi, con follow-up più estesi, che siano in grado di confermare la persistenza della condizione di non-inferiorità per gli outcome clinici e radiografici e di valutare la possibile superiorità del trattamento a dosi ridotte in termini di minore incidenza di AE – concludono gli autori.”
Nicola Casella
1. Bongartz T, et al. Anti-TNF antibody therapy in rheumatoid arthritis and the risk of serious infections and malignancies: systematic review and meta-analysis of rare harmful effects in randomized controlled trials. JAMA 2006;295:2275–85
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2. Dutch medication tarifs (www.medicijnkosten.nl, accessed May 2014)
3. van Herwaarden N et al. Disease Activity Guided Dose Reduction and Withdrawal of Adalimumab or Etanercept Compared With Usual Care in Rheumatoid Arthritis. BMJ 2015;350:h1389
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Adalimumab e etanercept a dose ridotta non inferiori a trattamento a dosi piene
Il trattamento con questa classe di farmaci non è però del tutto esente da rischio, essendo il loro impiego legato ad eventi avversi dose-dipendenti, come l'incremento del rischio di infezioni e di tumori cutanei (1). Inoltre, non va trascutato l'impatto economico derivante dal loro impiego, stimato in circa 14.000 euro/paziente/anno (2). L'ottimizzazione d'impiego di questi farmaci rappresenta pertanto un must ed è oggetto attivo di ricerca negli ultimi anni.
Ora, stando ai risultati di uno studio pubblicato su BMJ (3), il ricorso ad una strategia terapeutica basata sull'interruzione del trattamento o sulla riduzione dei dosaggi standard di adalimumab o etanercept, due farmaci anti-TNF-alfa di provata efficacia nel trattamento dell'artrite reumatoide (AR), non dà risultati inferiori al trattamento a dosi piene dei due farmaci nel prevenire episodi maggiori di recidivazione. Inoltre, il successo terapeutico derivante dal ricorso ad una delle due strategie terapeutiche sopramenzionate è stato documentato in due pazienti su tre.
Questi risultati, pertanto, corroborano precedenti osservazioni in tal senso relative alla possibilità di raggiungere gli obiettivi della remissione o, quanto meno, di mantenere la condizione di bassa attività di malattia anche dopo sospensione del farmaco biologico.
“In letteratura da tempo viene suggerita la possibilità di ridurre o sospendere la somministrazione di farmaci anti-TNF-alfa senza contraccolpi negativi sull'attività di malattia in un numero cospicuo di pazienti, anche se il successo terapeutico derivante dall'adozione di queste strategie non può essere predetto nel singolo paziente – ricordano gli autori nell'introduzione al lavoro. - Una strategia terapeutica promettente potrebbe essere quella di ridurre gradualmente l'impiego di questi farmaci fino a sospenderli del tutto, mantenendo il controllo dell'attività di malattia ed aumentando la dose o riprendendo il trattamento se necessario”.
Obiettivo del nuovo trial noto con l'acronimo DRESS (The Dose REduction Strategy of Subcutaneous TNF inhibitors study), uno studio randomizzato, in aperto, è stato quello di dimostrare la non-inferiorità statistica. in termini di efficacia e sicurezza, relativa all'adozione di una strategia terapeutica basata sull'impiego di
adalimumab o etanercept a dosi ridotte rispetto alla somministrazione a dosi piene nella pratica clinica quotidiana in pazienti con AR. Lo studio prevedeva anche la valutazione dei possibili benefici derivante dalla riduzione di impiego di questi farmaci, nonché l'identificazione di possibili predittori della risposta favorevole a dosi ridotte dei due farmaci sopramenzionati.
A tal scopo, 180 pazienti con AR e bassa attività di malattia, in trattamento con adalimumab o etanercept, sono stati randomizzati, secondo uno schema 2:1, alla strategia di trattamento basata sulla riduzione graduale della dose di farmaco (121 pazienti) o al regime di trattamento standard a dosi piene. La strategia di riduzione della dose di farmaco prevedeva un incremento graduale degli intervalli tra due somministrazioni a cadenza trimestrale, fino ad arrivare alla sospensione del trattamento, in assenza di episodi di recidivazione di malattia. La recidivazione di malattia era definita sulla base dell'incremento del punteggio DAS-28-CRP >1,2 unità, o di un incremento >0,6 unità e un punteggio di partenza pari almento a 3,2. In presenza di recidiva si procedeva ad aumentare la dose di farmaco utilizzata o a riprendere il trattamento.
Le principali misure di outcome dello studio erano rappresentate dalla differenza delle percentuali di pazienti che andavano incontro ad episodi di recidiva maggiore a 18 mesi nei due gruppi di trattamento. Perchè la strategia di riduzione della dose risultasse non-inferiore in termini di efficacia rispetto al regime di trattamento standard a dosi piene di farmaco, era necessario che non si superasse un margine di inferiorità del 20%. Tra gli outcomes secondati previsti, invece, vi erano l'impiego di farmaco alla fine dello studio, la qualità della vita, la progressione radiografica di malattia e la documentazione di eventi avversi (AE).
I risultati dello studio hanno mostrato la non-inferiorità della strategia di riduzione della dose di farmaco rispetto al regime di trattamento standard a dose piena in termini di efficacia. A 18 mesi, infatti, la proporzione di pazienti con recidiva maggiore era pari al 12% nel primo gruppo e al 10% nel secondo, con una differenza pari al 2% (IC95%= -12% - 12%). all'interno dei margini prefissati di non-inferiorità statistica.
Non solo: è stato anche osservato che l'impiego di farmaci anti-TNF-alfa poteva essere interrotto con successo in un paziente su 5 allocato nel gruppo sottoposto a trattamento con dosi gradualmente decrescenti di farmaco. Nello stesso gruppo di pazienti l'intervallo tra due somministrazioni era aumentato del 43% a fronte di un 37% di pazienti nei quali non è stato invece possibile ridurre la dose.
Per quanto riguarda gli outcome secondari, non sono state documentate differenze significative tra i due gruppi relativamente allo status funzionale, alla qualità di vita, alla progressione radiografica di malattia e all'incidenza di AE, nonostante il riscontro di recidive di breve durata e di una progressione radiografica marginale nel gruppo sottoposto a trattamento con dosi decrescenti di farmaco.
Lo studio, infine, non ha mostrato l'esistenza di associazioni significative tra variabili cliniche, di laboratorio o legate al trattamento concomitante con altri farmaci.
Nel commentare i risultati, gli autori ribadiscono di aver dimostrato per la prima volta la non-inferiorità statistica di una strategia di somministrazione di adalimumab o etanercept a dosi gradualmente decrescenti rispetto al regime di trattamento standard a dosi piene in termini di prevenzione di episodi di recidiva maggiore in pazienti con AR e attività di malatti ridotta.
“L'implementazione di tale strategia potrebbe migliorare, probabilmente, il rapporto costo-beneficio del trattamento dell'AR, per quanto siano necessarie analisi farmacoeconomiche ad hoc in grado di confermare questa ipotesi – argomentano gli autori nella discussione al lavoro”.
“Un aspetto importante della generalizzabilità di questa strategia risiede nel protocollo treat-to-target - continuano gli autori. - finalizzato al mantenimento della condizione di un'attività di malattia almeno ridotta. (…) In questo studio, infatti, l'implementazione di questo protocollo treat-to-target è risultata soddisfacente, come testimoniato dai bassi punteggi DAS28-CRP rilevati nel corso dello studio.
“Sono ora necessari nuovi studi, con follow-up più estesi, che siano in grado di confermare la persistenza della condizione di non-inferiorità per gli outcome clinici e radiografici e di valutare la possibile superiorità del trattamento a dosi ridotte in termini di minore incidenza di AE – concludono gli autori.”
Nicola Casella
1. Bongartz T, et al. Anti-TNF antibody therapy in rheumatoid arthritis and the risk of serious infections and malignancies: systematic review and meta-analysis of rare harmful effects in randomized controlled trials. JAMA 2006;295:2275–85
Leggi
2. Dutch medication tarifs (www.medicijnkosten.nl, accessed May 2014)
3. van Herwaarden N et al. Disease Activity Guided Dose Reduction and Withdrawal of Adalimumab or Etanercept Compared With Usual Care in Rheumatoid Arthritis. BMJ 2015;350:h1389
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