Terapia
![]()
L'importanza della JAK chinasi come nuovo bersaglio terapeutico emergente nell'artrite reumatoide (AR) si è ulteriormente rafforzata dopo la presentazione, sul palcoscenico del congresso ACR ad Atlanta, dei promettenti dati di fase II relativi a INCB028050, un altro inibitore orale che in futuro potrebbe competere con tasocitinb (sviluppato da Pfizer), il farmaco in fase più avanzata di sviluppo nella classe dei JAK-inibitori.
Gli autori dello studio hanno infatti riferito che un trattamento di 24 settimane con INCB028050, sviluppato da Eli Lilly ed Incite, ha portato a ottenere risposte ACR20 fino al 70% e ACR70 fino quasi al 30%.
A seconda del dosaggio utilizzato, il numero di articolazioni gonfie si è ridotto del 60-70% e i pazienti hanno raggiunto la remissione a 24 settimane (definita come un DAS28 ≤ 2,6) sono stati dal 30 al 48%, risultato questo, particolarmente buono.
Lo studio ha coinvolto 125 pazienti con AR, randomizzati al trattamento con tre diverse dosi di INCB28050 (4, 7 o 10 mg/ die) o placebo. Dopo 12 settimane di terapia, il gruppo placebo è stato diviso in due gruppi, nuovamente randomizzati al trattamento con i due dosaggi più elevati di farmaco per altre 12 settimane, mentre i pazienti originariamente allocati al trattamento con INCB28050 hanno continuato con le dosi assegnate in partenza.
L'outcome primario era la percentuale di risposte ACR20 a 12 settimane all'analisi intent-to-treat modificata.
Questo traguardo è stato raggiunto dal 67% dei pazienti trattati con 4 e 7 mg/die e dal 72% di quelli del gruppo 10 mg/die contro il 32% nel gruppo placebo (P < 0,05). Anche le risposte ACR50e ACR70 a 12 settimane sono state superiori nei gruppi tratti con il farmaco rispetto al gruppo di controllo (rispettivamente, 30-35% nei gruppi in trattamento attivo contro 12% con il placebo e 10-15% contro 3%), sebbene nessuna di queste differenze sia risultata statisticamente significativa, probabilmente a causa dell'esiguità del campione.
Nei pazienti assegnati fin dall'inizio al trattamento con INCB28050, le ulteriori 12 settimane di terapia hanno portato a un aumento lieve-moderato delle risposte ACR20 e ACR50, mentre la risposta ACR70 è più che raddoppiata nei gruppi trattati con i due dosaggi più elevati di farmaco.
Nei pazienti trattati originariamente con placebo e poi con il JAK-inibitore, gli outcome a 24 settimane sono risultati simili a quelli ottenuti nei gruppi in trattamento attivo dopo 12 settimane.
Un effetto peculiare osservato, cui gli autori non sono stati in grado di dare spiegazione, è stato un grosso aumento delle conte piastriniche, specie nelle prime 12 settimane, con aumenti fino al 35% rispetto ai valori basali. Questo aspetto andrà approfondito nei prossimi studi, anche per valutare se possa rappresentare un problema da punto di vista clinico.
Sul fronte della sicurezza, al pari di tasocitinib, di cui pure sono stati comunicati i dati positivi di fase III all'ACR, anche il trattamento con INCB028050 ha portato a un aumento dei livelli di colesterolo HDL ed LDL fino al 25%, in funzione del dosaggio.
Al di là di questo, sono emersi pochi segnali di preoccupazione relativamente alla safety del nuovo farmaco.
Le percentuali di infezioni sono risultate basse e non molto superiori rispetto al placebo. Inoltre, non si sono manifestati danno epatico o renale. Solo un paziente dei 94 trattati con INCB28050 un ampio aumento dei livelli di ALT.
Si è invece osservata una riduzione dose-dipendente dei livelli di emoglobina, con un calo medio del 7% a 24 settimane nel gruppo trattato con il dosaggio più alto. D'altro canto, però, non si sono registrate variazioni consistenti della conta leucocitaria.
Gli autori dello studio hanno dunque concluso che efficacia e sicurezza del farmaco sono tali da meritare uno studio più ampio di fase II, studio che è già partito e arruolerà 270 pazienti.
La JAK chinasi ha catalizzato su di sé l'attenzione dei ricercatori come possibile bersaglio terapeutico nell'AR in virtù del suo ruolo chiave nella risposta infiammatoria, quale mediatore del rilascio del TNF e di altre citochine infiammatorie, e del fatto che, in quanto enzima chinasico, dovrebbe poter essere bloccata da una molecola di piccole dimensioni, attiva per via orale.
Il primo JAK-inibitore a entrare in scena è stato tasocitinib, i cui dati di fase III sono stati presentati al meeting ACR di quest'anno. INCB28050, suo fratello più giovane, si differenzia dal capostipite della classe per due aspetti potenzialmente importanti. Innanzitutto, delle tre isoforme presenti di JAK, tasocitinib inibisce principalmente la JAK1 e la JAK3, mentre INCB28050 mostra una selettività per la JAK1 e la JAK2; l'altra differenza significativa, forse più rilevante per i clinici, è che tasocitinib deve essere assunto due volte al giorno, mentre INCB28050 sembra essere adatto a una somministrazione once-daily.
Greenwald M, et al A randomized dose-ranging, placebo-controlled study of INCB028050, a selective JAK1 and JAK2 inhibitor in subjects with active rheumatoid arthritis. ACR 2010; Abstract 2172.
Torna all'archivio
Nuovo JAK-inibitore promettente nell'AR
Gli autori dello studio hanno infatti riferito che un trattamento di 24 settimane con INCB028050, sviluppato da Eli Lilly ed Incite, ha portato a ottenere risposte ACR20 fino al 70% e ACR70 fino quasi al 30%.
A seconda del dosaggio utilizzato, il numero di articolazioni gonfie si è ridotto del 60-70% e i pazienti hanno raggiunto la remissione a 24 settimane (definita come un DAS28 ≤ 2,6) sono stati dal 30 al 48%, risultato questo, particolarmente buono.
Lo studio ha coinvolto 125 pazienti con AR, randomizzati al trattamento con tre diverse dosi di INCB28050 (4, 7 o 10 mg/ die) o placebo. Dopo 12 settimane di terapia, il gruppo placebo è stato diviso in due gruppi, nuovamente randomizzati al trattamento con i due dosaggi più elevati di farmaco per altre 12 settimane, mentre i pazienti originariamente allocati al trattamento con INCB28050 hanno continuato con le dosi assegnate in partenza.
L'outcome primario era la percentuale di risposte ACR20 a 12 settimane all'analisi intent-to-treat modificata.
Questo traguardo è stato raggiunto dal 67% dei pazienti trattati con 4 e 7 mg/die e dal 72% di quelli del gruppo 10 mg/die contro il 32% nel gruppo placebo (P < 0,05). Anche le risposte ACR50e ACR70 a 12 settimane sono state superiori nei gruppi tratti con il farmaco rispetto al gruppo di controllo (rispettivamente, 30-35% nei gruppi in trattamento attivo contro 12% con il placebo e 10-15% contro 3%), sebbene nessuna di queste differenze sia risultata statisticamente significativa, probabilmente a causa dell'esiguità del campione.
Nei pazienti assegnati fin dall'inizio al trattamento con INCB28050, le ulteriori 12 settimane di terapia hanno portato a un aumento lieve-moderato delle risposte ACR20 e ACR50, mentre la risposta ACR70 è più che raddoppiata nei gruppi trattati con i due dosaggi più elevati di farmaco.
Nei pazienti trattati originariamente con placebo e poi con il JAK-inibitore, gli outcome a 24 settimane sono risultati simili a quelli ottenuti nei gruppi in trattamento attivo dopo 12 settimane.
Un effetto peculiare osservato, cui gli autori non sono stati in grado di dare spiegazione, è stato un grosso aumento delle conte piastriniche, specie nelle prime 12 settimane, con aumenti fino al 35% rispetto ai valori basali. Questo aspetto andrà approfondito nei prossimi studi, anche per valutare se possa rappresentare un problema da punto di vista clinico.
Sul fronte della sicurezza, al pari di tasocitinib, di cui pure sono stati comunicati i dati positivi di fase III all'ACR, anche il trattamento con INCB028050 ha portato a un aumento dei livelli di colesterolo HDL ed LDL fino al 25%, in funzione del dosaggio.
Al di là di questo, sono emersi pochi segnali di preoccupazione relativamente alla safety del nuovo farmaco.
Le percentuali di infezioni sono risultate basse e non molto superiori rispetto al placebo. Inoltre, non si sono manifestati danno epatico o renale. Solo un paziente dei 94 trattati con INCB28050 un ampio aumento dei livelli di ALT.
Si è invece osservata una riduzione dose-dipendente dei livelli di emoglobina, con un calo medio del 7% a 24 settimane nel gruppo trattato con il dosaggio più alto. D'altro canto, però, non si sono registrate variazioni consistenti della conta leucocitaria.
Gli autori dello studio hanno dunque concluso che efficacia e sicurezza del farmaco sono tali da meritare uno studio più ampio di fase II, studio che è già partito e arruolerà 270 pazienti.
La JAK chinasi ha catalizzato su di sé l'attenzione dei ricercatori come possibile bersaglio terapeutico nell'AR in virtù del suo ruolo chiave nella risposta infiammatoria, quale mediatore del rilascio del TNF e di altre citochine infiammatorie, e del fatto che, in quanto enzima chinasico, dovrebbe poter essere bloccata da una molecola di piccole dimensioni, attiva per via orale.
Il primo JAK-inibitore a entrare in scena è stato tasocitinib, i cui dati di fase III sono stati presentati al meeting ACR di quest'anno. INCB28050, suo fratello più giovane, si differenzia dal capostipite della classe per due aspetti potenzialmente importanti. Innanzitutto, delle tre isoforme presenti di JAK, tasocitinib inibisce principalmente la JAK1 e la JAK3, mentre INCB28050 mostra una selettività per la JAK1 e la JAK2; l'altra differenza significativa, forse più rilevante per i clinici, è che tasocitinib deve essere assunto due volte al giorno, mentre INCB28050 sembra essere adatto a una somministrazione once-daily.
Greenwald M, et al A randomized dose-ranging, placebo-controlled study of INCB028050, a selective JAK1 and JAK2 inhibitor in subjects with active rheumatoid arthritis. ACR 2010; Abstract 2172.
Torna all'archivio