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L’aggiunta di metotressato (MTX) ad un farmaco anti-TNF (adalimumab) in pazienti affetti da spondiloartrite assiale sarebbe associato ad una ridotta immunogenicità (documentata da tassi ridotti di sviluppo di anticorpi anti-farmaco). Lo dimostra uno studio recentemente pubblicato su RMD Open: Rheumatic & Musculoskeletal Diseases che, se confermato, potrebbe aprire la strada all’impiego di MTX per una nuova indicazione.
Razionale e disegno dello studio
Come è noto, I farmaci anti-TNF (adalimumab e infliximab) possono essere efficaci nelle spondiloartriti, ma un paziente su 4 sospende la terapia nei primi 12 mesi di trattamento in ragione di perdita di efficacia che, stando al alcune osservazione, potrebbe dipendere dallo sviluppo di anticorpi anti-farmaco, che possono avere un’influenza negativa sulla farmacocinetica.
MTX, va ricordato, non è attualmente approvato per l’impiego nelle axSpA in quanto non ha dimostrato benefici sintomatici. Nell’AR, però, MTX, in combinazione con un farmaco antI-TNF, è stato in grado di ridurre l’immunogenicità che può svilupparsi con l’impiego di farmaci biologici.
Ciò premesso, nonostante la mancanza di un’approvazione regolatoria all’impiego di MTX nelle SpA, il farmaco è utilizzato spesso nei pazienti che presentano manifestazioni periferiche di malattia.
A questo proposito, gli autori dello studio hanno ricordato che, in alcuni studi retrospettivi, riduzioni di pari entità sono state documentate in pazienti con SpA trattati con infliximab in combinazione con MTX.
L’obiettivo dello studio è stato quello di esplorare il possibile vantaggio di una somministrazione combinata MTX-farmaco anti-TNF in termini di riduzione dello sviluppo di anticorpi anti-farmaco e di mantenimento di efficacia.
Su questi presupposti, i ricercatori hanno reclutato pazienti adulti con SpA diagnosticata nel biennio 2013-2014 in un trial con disegno in aperto, randomizzandoli a trattamento con iniezioni bisettimanali sottocute di adalimumab 40 mg, con l’aggiunta o meno di trattamento settimanale sottocute a base di MTX 10 mg.
Per ciascuno dei pazienti reclutati è stata valutata la presenza di anticorpi anti-farmaci, insieme alla valutazione della risposta clinica, sulla base del punteggio ASDAS di attività di malattia a 4, 8, 12 e 26 settimane.
Inoltre, 4 anni dopo il completamento dello studio, i ricercatori hanno analizzato retrospettivamente i dati di persistenza del trattamento con adalimumab in relazione alla durata del trattamento concomitante con MTX (studio di estensione di follow-up).
I pazienti avevano un’età media di 42 anni, con un equilibrio sostanziale tra i due sessi e una durata di malattia documentata pari a 2,5 anni. Il punteggio medio iniziale ASDAS era pari a 3,1.
Risultati principali
Dai dati è emerso che, su 107 pazienti con SpA, il 25% di quelli che erano stati trattati simultaneamente con MTX e adalimumab aveva sviluppato anticorpi anti-farmaco a 26 settimane rispetto al 47,3% dei pazienti trattati solo con il farmaco anti-TNF, per un rischio relativo (RR) pari a 0,53 (IC95%=0,31-0,91).
Non solo: nello studio di estensione di follow-up, la durata del trattamento con adalimumab è stata pari a 98,6 settimane nei pazienti senza anticorpi anti-farmaco rispetto a 56,9 settimane in quelli che avevano sviluppato questi anticorpi (p=0.015).
Lo studio ha mostrato anche che le concentrazioni di adalimumab erano più elevate nei pazienti sottoposti anche a trattamento con MTX, mentre le concentrazioni di adalimumab sono risultate più basse nei pazienti che avevano sviluppato anticorpi anti-farmaco a 26 settimane (1,43 µg/mL vs 8,66 µg/mL, p<0,05).
Quanto alle risposte cliniche, è stata osservata una sovrapponibilità tra i due gruppi, con una mediana dei punteggi ASDAS pari a 1,6 a 26 settimane. Inoltre, la percentuale di pazienti che era nello stato di malattia inattiva alla fine del trial era pari a 37% nel gruppo MTX vs. 40% nel gruppo adalimumab in monoterpia (p=0,9).
Sul fronte della safety, non sono state rilevate differenze tra le due opzioni di trattamento messe a confronto, con 2 eventi avversi seri per ciascun gruppo.
Nello specifico, nel gruppo adalimumab in monoterapia, un paziente ha sviluppato psoriasi pustolosa mentre un altro tossicità epatica indotta da farmaci associata a profilassi della Tb.
Nel gruppo in terapia di combinazione, invece, un paziente è andato incontro a polmonite e a ischemia agli arti inferiori, mentre un altro ha sviluppato nausea, diarrea, e anomalie degli enzimi epatici associate a MTX e a profilassi della Tb.
Nello studio di estensione, la durata mediana del follow-up è stata pari a 210 settimane, mentre quella relativa alla durata d’impiego di adalimumab è stata pari a 88 settimane.
L’analisi univariata dello studio di estensione ha mostrato che il riscontro di anticorpi anti-farmaco a 6 mesi si associava a una ridotta persistenza al trattamento con il farmaco anti-TNF, mentre l’analisi multivariata ha rilevato che la persistenza al trattamento con MTX oltre le 26 settimane si associava ad un dimezzamento del rischio di sospendere il trattamento con adalimumab (HR=0,46; IC95%=0,22-0,96). Inoltre, anche l’appartenenza al sesso maschile rappresentava un fattore predittivo di dimezzamento del rischio di sospensione del trattamento con il farmaco anti-TNF (HR: 0,51; IC95%=0,31-0,85).
Riassumendo
“In questo trial prospettico randomizzato, è stata documentata la capacità di MTX di ridurre in modo statisticamente significativo l’immunogenicità e di migliorare le concentrazioni di adalimumab (fattore surrogato di esposizione al farmaco) in pazienti con axSpA – scrivono i ricercatori nelle conclusioni del lavoro -. Tale risultato è importante in quanto l’ìmmunogenicità agli anticorpi monoclonali rappresenta un outcome non voluto che è responsabile della perdita di risposta e dell’abbandono del trattamento nei pazienti con malattie infiammatorie croniche”.
Non solo: nel rilevare che il dosaggio di MTX utilizzato, pari a 10 mg/settimane, era relativamente basso e che, ciò nonostante, era stato in grado di ridurre l’immunogenicità nel gruppo in terapia di combinazione fino ad un paziente su quattro, i ricercatori hanno ipotizzato che l’utilizzo di dosaggi maggiori, magari regolati in base al peso corporeo, potrebbe migliorare ulteriormente l’outcome.
Sono necessari, ora, nuovi studi che identifichino i meccanismi attraverso i quali MTX influenza lo sviluppo di anticorpi anti-farmaco.
Nicola Casella
Bibliografia
Ducourau E, et al "Methotrexate effect on immunogenicity and long-term maintenance of adalimumab in axial spondyloarthritis: A multicentric randomized trial" RMD Open 2020; DOI: 10.1136/rmdopen-2019-001047.
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Metotressato nelle spondiloartriti? Studio francese lo suggerisce
Razionale e disegno dello studio
Come è noto, I farmaci anti-TNF (adalimumab e infliximab) possono essere efficaci nelle spondiloartriti, ma un paziente su 4 sospende la terapia nei primi 12 mesi di trattamento in ragione di perdita di efficacia che, stando al alcune osservazione, potrebbe dipendere dallo sviluppo di anticorpi anti-farmaco, che possono avere un’influenza negativa sulla farmacocinetica.
MTX, va ricordato, non è attualmente approvato per l’impiego nelle axSpA in quanto non ha dimostrato benefici sintomatici. Nell’AR, però, MTX, in combinazione con un farmaco antI-TNF, è stato in grado di ridurre l’immunogenicità che può svilupparsi con l’impiego di farmaci biologici.
Ciò premesso, nonostante la mancanza di un’approvazione regolatoria all’impiego di MTX nelle SpA, il farmaco è utilizzato spesso nei pazienti che presentano manifestazioni periferiche di malattia.
A questo proposito, gli autori dello studio hanno ricordato che, in alcuni studi retrospettivi, riduzioni di pari entità sono state documentate in pazienti con SpA trattati con infliximab in combinazione con MTX.
L’obiettivo dello studio è stato quello di esplorare il possibile vantaggio di una somministrazione combinata MTX-farmaco anti-TNF in termini di riduzione dello sviluppo di anticorpi anti-farmaco e di mantenimento di efficacia.
Su questi presupposti, i ricercatori hanno reclutato pazienti adulti con SpA diagnosticata nel biennio 2013-2014 in un trial con disegno in aperto, randomizzandoli a trattamento con iniezioni bisettimanali sottocute di adalimumab 40 mg, con l’aggiunta o meno di trattamento settimanale sottocute a base di MTX 10 mg.
Per ciascuno dei pazienti reclutati è stata valutata la presenza di anticorpi anti-farmaci, insieme alla valutazione della risposta clinica, sulla base del punteggio ASDAS di attività di malattia a 4, 8, 12 e 26 settimane.
Inoltre, 4 anni dopo il completamento dello studio, i ricercatori hanno analizzato retrospettivamente i dati di persistenza del trattamento con adalimumab in relazione alla durata del trattamento concomitante con MTX (studio di estensione di follow-up).
I pazienti avevano un’età media di 42 anni, con un equilibrio sostanziale tra i due sessi e una durata di malattia documentata pari a 2,5 anni. Il punteggio medio iniziale ASDAS era pari a 3,1.
Risultati principali
Dai dati è emerso che, su 107 pazienti con SpA, il 25% di quelli che erano stati trattati simultaneamente con MTX e adalimumab aveva sviluppato anticorpi anti-farmaco a 26 settimane rispetto al 47,3% dei pazienti trattati solo con il farmaco anti-TNF, per un rischio relativo (RR) pari a 0,53 (IC95%=0,31-0,91).
Non solo: nello studio di estensione di follow-up, la durata del trattamento con adalimumab è stata pari a 98,6 settimane nei pazienti senza anticorpi anti-farmaco rispetto a 56,9 settimane in quelli che avevano sviluppato questi anticorpi (p=0.015).
Lo studio ha mostrato anche che le concentrazioni di adalimumab erano più elevate nei pazienti sottoposti anche a trattamento con MTX, mentre le concentrazioni di adalimumab sono risultate più basse nei pazienti che avevano sviluppato anticorpi anti-farmaco a 26 settimane (1,43 µg/mL vs 8,66 µg/mL, p<0,05).
Quanto alle risposte cliniche, è stata osservata una sovrapponibilità tra i due gruppi, con una mediana dei punteggi ASDAS pari a 1,6 a 26 settimane. Inoltre, la percentuale di pazienti che era nello stato di malattia inattiva alla fine del trial era pari a 37% nel gruppo MTX vs. 40% nel gruppo adalimumab in monoterpia (p=0,9).
Sul fronte della safety, non sono state rilevate differenze tra le due opzioni di trattamento messe a confronto, con 2 eventi avversi seri per ciascun gruppo.
Nello specifico, nel gruppo adalimumab in monoterapia, un paziente ha sviluppato psoriasi pustolosa mentre un altro tossicità epatica indotta da farmaci associata a profilassi della Tb.
Nel gruppo in terapia di combinazione, invece, un paziente è andato incontro a polmonite e a ischemia agli arti inferiori, mentre un altro ha sviluppato nausea, diarrea, e anomalie degli enzimi epatici associate a MTX e a profilassi della Tb.
Nello studio di estensione, la durata mediana del follow-up è stata pari a 210 settimane, mentre quella relativa alla durata d’impiego di adalimumab è stata pari a 88 settimane.
L’analisi univariata dello studio di estensione ha mostrato che il riscontro di anticorpi anti-farmaco a 6 mesi si associava a una ridotta persistenza al trattamento con il farmaco anti-TNF, mentre l’analisi multivariata ha rilevato che la persistenza al trattamento con MTX oltre le 26 settimane si associava ad un dimezzamento del rischio di sospendere il trattamento con adalimumab (HR=0,46; IC95%=0,22-0,96). Inoltre, anche l’appartenenza al sesso maschile rappresentava un fattore predittivo di dimezzamento del rischio di sospensione del trattamento con il farmaco anti-TNF (HR: 0,51; IC95%=0,31-0,85).
Riassumendo
“In questo trial prospettico randomizzato, è stata documentata la capacità di MTX di ridurre in modo statisticamente significativo l’immunogenicità e di migliorare le concentrazioni di adalimumab (fattore surrogato di esposizione al farmaco) in pazienti con axSpA – scrivono i ricercatori nelle conclusioni del lavoro -. Tale risultato è importante in quanto l’ìmmunogenicità agli anticorpi monoclonali rappresenta un outcome non voluto che è responsabile della perdita di risposta e dell’abbandono del trattamento nei pazienti con malattie infiammatorie croniche”.
Non solo: nel rilevare che il dosaggio di MTX utilizzato, pari a 10 mg/settimane, era relativamente basso e che, ciò nonostante, era stato in grado di ridurre l’immunogenicità nel gruppo in terapia di combinazione fino ad un paziente su quattro, i ricercatori hanno ipotizzato che l’utilizzo di dosaggi maggiori, magari regolati in base al peso corporeo, potrebbe migliorare ulteriormente l’outcome.
Sono necessari, ora, nuovi studi che identifichino i meccanismi attraverso i quali MTX influenza lo sviluppo di anticorpi anti-farmaco.
Nicola Casella
Bibliografia
Ducourau E, et al "Methotrexate effect on immunogenicity and long-term maintenance of adalimumab in axial spondyloarthritis: A multicentric randomized trial" RMD Open 2020; DOI: 10.1136/rmdopen-2019-001047.
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