News Scientifiche
Uno studio di recente pubblicazione su ARD suggerisce che metformina, somministrata per breve tempo dopo insulto articolare, potrebbe essere in grado di limitare sia lo sviluppo che la progressione di osteoartrosi (OA) in modelli animali di malattia indotta da danno articolare, suggerendo un possibile impiego del farmaco anti-diabete in clinica nel trattamento dei pazienti affetti da malattia. Alla base vi sarebbe l’attivazione da parte del farmaco di un meccanismo di attivazione di una proteina chiave nella regolazione del bilancio energetico e del metabolismo cellulare (AMPK: protein chinasi attivata da AMP).
I presupposti dello studio
La metformina, farmaco utilizzato nel diabete tipo 2, si è dimostrata efficace in studi in vitro nell’attivare AMPK, ricordano i ricercatori nell’introduzione al lavoro.
Alterazioni a carico di questa protein chinasi sono legate a diverse malattie associate all’età, come il diabete, l’aterosclerosi, le malattie CV, i tumori, le malattie neurodegenerative e l’OA. A quest’ultimo proposito, i ricercatori hanno aggiunto che nella cartilagine di ginocchio colpita da OA (sia in modelli murini che nell’uomo) si osserva una riduzione dell’attività di AMPK, valutata mediante fosforilazione di una residuo di treonina nella subunità catalitica alfa della proteina.
Dato il ruolo di AMPK nell’OA e sul dolore ed essendo stato documentata l’efficacia di metformina come attivatore di AMPK, è apparso chiara la necessità agli autori dello studio di verificare gli effetti del farmaco anti-diabetico sulla prevenzione e il trattamento dell’OA sia a livello strutturale che a livello funzionale in un modello murino di OA indotto da destabilizzazione del menisco mediale. Inoltre, si è voluto verificare anche se metformina fosse in grado di limitare lo sviluppo e la progressione di OA mediante attivazione di meccanismi di trasduzione di AMPK mediante un modello di topo knock-out per l’espressione del gene che codifica per la subunità catalitica alfa della proteina.
Disegno e risultati principali
I ricercatori hanno effettuato interventi di chirurgia di destabilizzazione del menisco mediale per indurre OA in topi wild type di 10 settimane e in topi knock-out per l’espressione del gene responsabile della codifica della subunità catalitica di AMPK.
A questo punto, è stata somministrata metformina nell’acqua da bere (4 mg/die), ad iniziare da 2 settimane prima o 2 settimane dopo l’intervento chirurgica per l’induzione sperimentale di OA.
I topi sono stati sacrificati a 6 e a 12 settimane dall’intervento chirurgico, mentre il fenotipo di OA è stato analizzato mediante tomografia micro-computerizzata, istologia e test comportamentali legati al dolore percepito.
L’espressione della subunità alfa catalitica di AMPK è stata saggiata mediante analisi immunoistochimiche e di immunofluorescenza, mentre il fenotipo di OA è stato determinato anche mediante tomografia e imaging a risonanza magnetica in primati non umani.
Dallo studio è emerso che metformina:
- ha mostrato un effetto condroprotettivo, nel ritardare lo sviluppo e la progressione di OA
- ha stimolato l’espressione di AMPK e la fosforilazione della proteina nei condrociti articolari murini
- ha perso il suo effetto condroprotettivo in termini di sviluppo di OA in topi knock-out per il gene che codifica la subunità catalitica alfa di AMPK
- ha mostrato un effetto condroprotettivo in termini di sviluppo di OA anche in primati non umani
Implicazioni cliniche dello studio
Lo studio suggerisce che la metformina potrebbe essere utilizzata in clinica per trattare pazienti giovani subito dopo insulto articolare. Negli studi clinici condotti sull’uomo, l’applicazione di metformina si è rivelata utile sugli outcome a lungo termine dell’articolazione del ginocchio in individui con OA e obesità.
Per contro, però, uno studio di coorte retrospettivo britannico che ha utilizzato le informaziomi relative a 3.217 pazienti con diabete tipo 2, trattati con metformina, ha dimostrato che il farmaco non aveva effetti benefici significativi sulla progressione di OA.
Tale discrepanza, ipotizzano i ricercatori, potrebbe essere il risultato di differenti dosaggi di metformina utilizzati e di durate diverse di trattamento.
Di qui la necessità e l’auspicio di avere a breve studi clinici controllati e randomizzazti che siano in grado di confermare se la metformina possa essere utilizzata come agente farmacologico in grado di modificare l’OA, in presenza o meno di una condizione di obesità.
Nicola Casella
Bibliografia
Li J et al. Metformin limits osteoarthritis development and progression through activation of AMPK signalling. ARD 2020; DOI: 10.1136/annrheumdis-2019-216713
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Metformina nel contrasto all'osteoartrosi, alla base attivazione meccanismo biochimico specifico
I presupposti dello studio
La metformina, farmaco utilizzato nel diabete tipo 2, si è dimostrata efficace in studi in vitro nell’attivare AMPK, ricordano i ricercatori nell’introduzione al lavoro.
Alterazioni a carico di questa protein chinasi sono legate a diverse malattie associate all’età, come il diabete, l’aterosclerosi, le malattie CV, i tumori, le malattie neurodegenerative e l’OA. A quest’ultimo proposito, i ricercatori hanno aggiunto che nella cartilagine di ginocchio colpita da OA (sia in modelli murini che nell’uomo) si osserva una riduzione dell’attività di AMPK, valutata mediante fosforilazione di una residuo di treonina nella subunità catalitica alfa della proteina.
Dato il ruolo di AMPK nell’OA e sul dolore ed essendo stato documentata l’efficacia di metformina come attivatore di AMPK, è apparso chiara la necessità agli autori dello studio di verificare gli effetti del farmaco anti-diabetico sulla prevenzione e il trattamento dell’OA sia a livello strutturale che a livello funzionale in un modello murino di OA indotto da destabilizzazione del menisco mediale. Inoltre, si è voluto verificare anche se metformina fosse in grado di limitare lo sviluppo e la progressione di OA mediante attivazione di meccanismi di trasduzione di AMPK mediante un modello di topo knock-out per l’espressione del gene che codifica per la subunità catalitica alfa della proteina.
Disegno e risultati principali
I ricercatori hanno effettuato interventi di chirurgia di destabilizzazione del menisco mediale per indurre OA in topi wild type di 10 settimane e in topi knock-out per l’espressione del gene responsabile della codifica della subunità catalitica di AMPK.
A questo punto, è stata somministrata metformina nell’acqua da bere (4 mg/die), ad iniziare da 2 settimane prima o 2 settimane dopo l’intervento chirurgica per l’induzione sperimentale di OA.
I topi sono stati sacrificati a 6 e a 12 settimane dall’intervento chirurgico, mentre il fenotipo di OA è stato analizzato mediante tomografia micro-computerizzata, istologia e test comportamentali legati al dolore percepito.
L’espressione della subunità alfa catalitica di AMPK è stata saggiata mediante analisi immunoistochimiche e di immunofluorescenza, mentre il fenotipo di OA è stato determinato anche mediante tomografia e imaging a risonanza magnetica in primati non umani.
Dallo studio è emerso che metformina:
- ha mostrato un effetto condroprotettivo, nel ritardare lo sviluppo e la progressione di OA
- ha stimolato l’espressione di AMPK e la fosforilazione della proteina nei condrociti articolari murini
- ha perso il suo effetto condroprotettivo in termini di sviluppo di OA in topi knock-out per il gene che codifica la subunità catalitica alfa di AMPK
- ha mostrato un effetto condroprotettivo in termini di sviluppo di OA anche in primati non umani
Implicazioni cliniche dello studio
Lo studio suggerisce che la metformina potrebbe essere utilizzata in clinica per trattare pazienti giovani subito dopo insulto articolare. Negli studi clinici condotti sull’uomo, l’applicazione di metformina si è rivelata utile sugli outcome a lungo termine dell’articolazione del ginocchio in individui con OA e obesità.
Per contro, però, uno studio di coorte retrospettivo britannico che ha utilizzato le informaziomi relative a 3.217 pazienti con diabete tipo 2, trattati con metformina, ha dimostrato che il farmaco non aveva effetti benefici significativi sulla progressione di OA.
Tale discrepanza, ipotizzano i ricercatori, potrebbe essere il risultato di differenti dosaggi di metformina utilizzati e di durate diverse di trattamento.
Di qui la necessità e l’auspicio di avere a breve studi clinici controllati e randomizzazti che siano in grado di confermare se la metformina possa essere utilizzata come agente farmacologico in grado di modificare l’OA, in presenza o meno di una condizione di obesità.
Nicola Casella
Bibliografia
Li J et al. Metformin limits osteoarthritis development and progression through activation of AMPK signalling. ARD 2020; DOI: 10.1136/annrheumdis-2019-216713
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