Malattie reumatiche
Per la terapia del Lupus, dal 19 Marzo anche nel nostro Paese è disponibile il nuovo anticorpo monoclonale belimumab. Sviluppato da GlaxoSmithKline, il prodotto sarà messo in commercio con il marchio Benlysta.
Belimumab è indicato per "la terapia aggiuntiva nei pazienti adulti con lupus eritematoso sistemico (LES) attivo, autoanticorpi-positivo, con un alto grado di attività della malattia (ad esempio anti-dsDNA positivi e basso complemento) nonostante la terapia standard. La classificazione ai fini della fornitura del medicinale è la seguente: medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, utilizzabile esclusivamente in ambiente ospedaliero o in struttura ad esso assimilabile (OSP).
Ai fini delle prescrizioni a carico del servizio sanitario nazionale, i centri utilizzatori specificatamente individuati dalle regioni, dovranno compilare la scheda raccolta dati informatizzata di arruolamento che indica i pazienti eleggibili e la scheda di follow-up e applicare le condizioni negoziali secondo le indicazioni pubblicate sul sito dell'Agenzia e che costituiscono parte integrante della determinazione.
Per questa grave patologia autoimmune da oltre 55 anni a questa parte non vi erano state novità terapeutiche. Gli ultimi due farmaci validati per il lupus furono l'idroclorochina e l'idrocortisone, approvati nel 1955.
L'approvazione si basa sui dati di due studi di fase III, denominati BLISS-52 e BLISS-76 che hanno arruolato complessivamente 1.684 pazienti con una diagnosi clinica di LES in base ai criteri di classificazione dell'American College of Rheumatology. I pazienti avevano LES come malattia attiva, definita come punteggio SELENA-SLEDAI ≥6 e come risultati positivi allo screening del test anticorpo anti-nucleare (ANA) (titolo ANA ≥1:80 e/o anti-dsDNA positivi [≥30 unità/ml]). I pazienti erano in un regime stabile di trattamento del LES, che consisteva in (da soli o in associazione): corticosteroidi, anti-malarici, FANS o altri immunosoppressivi.
I due studi avevano un disegno simile, ad eccezione del fatto che BLISS-76 era uno studio di 76 settimane e che BLISS-52 era uno studio di 52 settimane. In entrambi gli studi l'endpoint primario di efficacia è stato valutato a 52 settimane. Questi studi hanno confermato l'efficacia del farmaco nella riduzione dell'attività della malattia e nella riduzione del consumo di prednisone.
Il farmaco ha anche dimostrato un miglioramento dell'affaticamento in confronto al placebo, misurato in un'analisi aggregata con la scala FACIT-Fatigue.
Meccanismo d'azione di Belimumab
Belimumab è un anticorpo monoclonale completamente umano che riconosce in modo specifico e inibisce l'attività biologica dello stimolatore dei linfociti B o BLyS (chiamato anche BAFF e TNFSF13B). Il BLyS è una proteina presente naturalmente scoperta nel 1997 dai ricercatori della Human Genome Sciences, società poi acquisita da Gsk, mentre il suo meccanismo è fisiologico stato descritto nel 1999.
Tale proteina è necessaria affinché i linfociti B maturino e diventino plasmociti. Questi ultimi producono gli anticorpi, la prima linea di difesa dell'organismo contro le infezioni. Belimumab blocca il legame del BLyS solubile, un fattore di sopravvivenza della cellula B, con i suoi recettori sulle cellule B. Belimumab non lega le cellule B direttamente, ma con il legame BLyS, il famaco inibisce la sopravvivenza delle cellule B, incluse le cellule B autoreattive, e riduce la differenziazione delle cellule B a cellule plasmatiche producenti immunoglubuline.
Nei pazienti affetti da LES e altre malattie autoimmuni i livelli di BLyS sono elevati. Vi è una associazione tra i livelli plasmatici di BLyS e l'attività della malattia LES. Si ritiene che nel lupus e in talune altre malattie autoimmunitarie alte concentrazioni di BLyS contribuiscano alla produzione di autoanticorpi che aggrediscono e distruggono i tessuti sani dell'organismo stesso. La presenza di autoanticorpi sembra essere correlata alla gravità della malattia. Studi preclinici e clinici suggeriscono che belimumab possa ridurre le concentrazioni di autoanticorpi nel LES.
Efficacia e sicurezza di Belimumab. Il programma di studi clinici BLISS
Il programma di studi clinici BLISS è il più ampio piano di sperimentazione clinica sul LES ad oggi ed è stato sviluppato per valutare efficacia e sicurezza di belimumab. Ha incluso due studi in doppio cieco, placebo-controllato, multicentrico di Fase 3 - BLISS-52 e BLISS-76 - con l'obiettivo di valutare l'efficacia e la sicurezza del farmaco in aggiunta all'attuale terapia standard rispetto a quest'ultimo più placebo in pazienti con lupus eritematoso sistemico.
Nel BLISS-52 sono stati randomizzati e trattati 865 pazienti presso 90 centri clinici in 13 paesi, principalmente in Asia, Sud America e l'Europa dell'Est. Nel BLISS-76 sono stati randomizzati e trattati 819 pazienti in 136 siti clinici in 19 paesi, principalmente in Nord America ed Europa.
Il disegno dei due studi è stato simile, diversa invece la durata della terapia - 52 settimane per BLISS-52 e 76 settimane per BLISS-76. I dati del BLISS-76 sono stati analizzati dopo 52 settimane in accordo con il protocollo di studio. Il BLISS-76 è poi proseguito per ulteriori 24 settimane con l'obiettivo di generare ulteriori informazioni su belimumab in base a una serie di obiettivi secondari. L'endpoint primario di efficacia degli studi BLISS era il tasso di risposta dei pazienti alla 52esima settimana di trattamento misurato attraverso il SLE Responder Index (SRI), che definisce la risposta del paziente in base al miglioramento del punteggio SELENA SLEDAI di 4 punti o più, senza alcun peggioramento clinicamente significativo, e nessun peggioramento clinicamente significativo in Physician's Global Assessment.
Principali risultati
Belimumab ha raggiunto l'endpoint primario in entrambi gli studi, BLISS-76 e BLISS-52. La totalità dei dati della Fase 3 suggerisce che belimumab aggiunto alla terapia standard ha offerto un miglior beneficio clinico rispetto alla terapia standard da sola, ed è stato generalmente ben tollerato. In particolare, ecco i risultati finali dei due trials:
1) BLISS-52. Settimana 52 (endpoint primario). Belimumab 10mg/kg ha raggiunto l'endpoint primario di superiorità rispetto al placebo alla settimana 52. Un miglioramento statisticamente significativo è stato dimostrato nel tasso di risposta dei pazienti in terapia con belimumab 10mg/kg più il trattamento standard, rispetto al placebo più terapia standard, misurata in base all'SRI alla settimana 52: 57,6% per 10mg/kg belimumab, 51,4% per 1mg/kg belimumab e 43,6% per placebo (p = 0,0006 e p = 0,0129 per 10mg/kg e 1mg/kg di belimumab, rispettivamente vs placebo).
2) BLISS-76. Settimana 52 (endpoint primario). Belimumab 10mg/kg ha raggiunto l'endpoint primario di superiorità rispetto al placebo alla settimana 52. Un miglioramento statisticamente significativo è stato dimostrato nel tasso di risposta dei pazienti in terapia con belimumab 10mg/kg più il trattamento standard, rispetto al placebo più terapia standard, misurata in base all'SRI alla settimana 52: 43,2% per 10mg/kg belimumab, 40,6% per 1mg/kg belimumab e 33,8% per placebo (p = 0,0207 e p = 0,1041 per 10mg/kg e 1mg/kg di belimumab, rispettivamente vs placebo).
La valutazione clinica attraverso il SLE Responder Index
Il SLE Responder Index (SRI) è un indice di risposta individuale, composto da tre indici (SELENA-SLEDAI, BILAG e PGA), che è stato valutato ed approvado da FDA ed EULAR (EUropean League Against Rheumatism). Le analisi alle settimane 52 e 76 hanno mostrato un maggiore effetto del trattamento con Belimumab al dosaggio di 10mg/kg, con miglioramenti significativi in risposta SRI sia alla settimana 52 che alla settimana 76 (p <0,05 vs placebo).
Altri risultati significativi su:
Popolazione a rischio
Nella popolazione di pazienti con anticorpi anti DNA nativo (anti-dsDNA) e basso complemento Belimumab associato a terapia standard ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo del punteggio SRI versus placebo + terapia standard (51,5% vs 31,7% p 0.0001) alla 52esima settimana. Le percentuali di risposta si sono mantenute anche nei controlli effettuati a 32 settimane. Importante è ricordare che il trattamento con Belimumab ha portato da una riduzione degli anti-dsDNA rispetto alla rilevazione basale e alla normalizzazione del complemento (C3-C4) nei pazienti con bassi livelli iniziali.
Inoltre, sempre in questa popolazione che è considerata ad alta attività di malattia, Belimumab associato a terapia standard ha ridotto in maniera significativa il rischio di un primo flare ("riaccensione") severo rispetto al placebo+terapia standard. Inoltre, il trattamento con Belimumab ha consentito di ridurre la dose media di cortisonici rispetto al placebo, a partire dalla 40esima settimana di terapia.
Effetto sulla stanchezza
La fatigue, una sorta di spossatezza continua, viene riportata dall'85% dei pazienti con LES e per molti di loro è il disturbo più "pesante" da sopportare. Nel programma di studi BLISS il trattamento con Belimumab associato a terapia standard ha fatto registrare un miglioramento statisticamente significativo della fatigue rispetto a placebo+terapia standard. La Fatigue è stata valutata utilizzando la scala FACIT-fatigue versione 4.0, che comprende 13 voci.
Profilo di tollerabilità
Nei pazienti con anti-dsDNA positivi e basso complemento, i gruppi trattati con bemilumab associato a terapia standard e placebo+terapia standard hanno riportato percentuali simili di eventi avversi, eventi avversi severi ed eventi avversi che hanno portato alla sospensione della dose o all'interruzione del farmaco. Sono state osservate reazione da infusione di belimumab: per questo i pazienti debbono rimanere sotto controllo clinico per diverse ore almeno dopo le prime due infusioni.
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Lupus eritematoso sistemico, belimumab ora disponibile anche in Italia
Belimumab è indicato per "la terapia aggiuntiva nei pazienti adulti con lupus eritematoso sistemico (LES) attivo, autoanticorpi-positivo, con un alto grado di attività della malattia (ad esempio anti-dsDNA positivi e basso complemento) nonostante la terapia standard. La classificazione ai fini della fornitura del medicinale è la seguente: medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, utilizzabile esclusivamente in ambiente ospedaliero o in struttura ad esso assimilabile (OSP).
Ai fini delle prescrizioni a carico del servizio sanitario nazionale, i centri utilizzatori specificatamente individuati dalle regioni, dovranno compilare la scheda raccolta dati informatizzata di arruolamento che indica i pazienti eleggibili e la scheda di follow-up e applicare le condizioni negoziali secondo le indicazioni pubblicate sul sito dell'Agenzia e che costituiscono parte integrante della determinazione.
Per questa grave patologia autoimmune da oltre 55 anni a questa parte non vi erano state novità terapeutiche. Gli ultimi due farmaci validati per il lupus furono l'idroclorochina e l'idrocortisone, approvati nel 1955.
L'approvazione si basa sui dati di due studi di fase III, denominati BLISS-52 e BLISS-76 che hanno arruolato complessivamente 1.684 pazienti con una diagnosi clinica di LES in base ai criteri di classificazione dell'American College of Rheumatology. I pazienti avevano LES come malattia attiva, definita come punteggio SELENA-SLEDAI ≥6 e come risultati positivi allo screening del test anticorpo anti-nucleare (ANA) (titolo ANA ≥1:80 e/o anti-dsDNA positivi [≥30 unità/ml]). I pazienti erano in un regime stabile di trattamento del LES, che consisteva in (da soli o in associazione): corticosteroidi, anti-malarici, FANS o altri immunosoppressivi.
I due studi avevano un disegno simile, ad eccezione del fatto che BLISS-76 era uno studio di 76 settimane e che BLISS-52 era uno studio di 52 settimane. In entrambi gli studi l'endpoint primario di efficacia è stato valutato a 52 settimane. Questi studi hanno confermato l'efficacia del farmaco nella riduzione dell'attività della malattia e nella riduzione del consumo di prednisone.
Il farmaco ha anche dimostrato un miglioramento dell'affaticamento in confronto al placebo, misurato in un'analisi aggregata con la scala FACIT-Fatigue.
Meccanismo d'azione di Belimumab
Belimumab è un anticorpo monoclonale completamente umano che riconosce in modo specifico e inibisce l'attività biologica dello stimolatore dei linfociti B o BLyS (chiamato anche BAFF e TNFSF13B). Il BLyS è una proteina presente naturalmente scoperta nel 1997 dai ricercatori della Human Genome Sciences, società poi acquisita da Gsk, mentre il suo meccanismo è fisiologico stato descritto nel 1999.
Tale proteina è necessaria affinché i linfociti B maturino e diventino plasmociti. Questi ultimi producono gli anticorpi, la prima linea di difesa dell'organismo contro le infezioni. Belimumab blocca il legame del BLyS solubile, un fattore di sopravvivenza della cellula B, con i suoi recettori sulle cellule B. Belimumab non lega le cellule B direttamente, ma con il legame BLyS, il famaco inibisce la sopravvivenza delle cellule B, incluse le cellule B autoreattive, e riduce la differenziazione delle cellule B a cellule plasmatiche producenti immunoglubuline.
Nei pazienti affetti da LES e altre malattie autoimmuni i livelli di BLyS sono elevati. Vi è una associazione tra i livelli plasmatici di BLyS e l'attività della malattia LES. Si ritiene che nel lupus e in talune altre malattie autoimmunitarie alte concentrazioni di BLyS contribuiscano alla produzione di autoanticorpi che aggrediscono e distruggono i tessuti sani dell'organismo stesso. La presenza di autoanticorpi sembra essere correlata alla gravità della malattia. Studi preclinici e clinici suggeriscono che belimumab possa ridurre le concentrazioni di autoanticorpi nel LES.
Efficacia e sicurezza di Belimumab. Il programma di studi clinici BLISS
Il programma di studi clinici BLISS è il più ampio piano di sperimentazione clinica sul LES ad oggi ed è stato sviluppato per valutare efficacia e sicurezza di belimumab. Ha incluso due studi in doppio cieco, placebo-controllato, multicentrico di Fase 3 - BLISS-52 e BLISS-76 - con l'obiettivo di valutare l'efficacia e la sicurezza del farmaco in aggiunta all'attuale terapia standard rispetto a quest'ultimo più placebo in pazienti con lupus eritematoso sistemico.
Nel BLISS-52 sono stati randomizzati e trattati 865 pazienti presso 90 centri clinici in 13 paesi, principalmente in Asia, Sud America e l'Europa dell'Est. Nel BLISS-76 sono stati randomizzati e trattati 819 pazienti in 136 siti clinici in 19 paesi, principalmente in Nord America ed Europa.
Il disegno dei due studi è stato simile, diversa invece la durata della terapia - 52 settimane per BLISS-52 e 76 settimane per BLISS-76. I dati del BLISS-76 sono stati analizzati dopo 52 settimane in accordo con il protocollo di studio. Il BLISS-76 è poi proseguito per ulteriori 24 settimane con l'obiettivo di generare ulteriori informazioni su belimumab in base a una serie di obiettivi secondari. L'endpoint primario di efficacia degli studi BLISS era il tasso di risposta dei pazienti alla 52esima settimana di trattamento misurato attraverso il SLE Responder Index (SRI), che definisce la risposta del paziente in base al miglioramento del punteggio SELENA SLEDAI di 4 punti o più, senza alcun peggioramento clinicamente significativo, e nessun peggioramento clinicamente significativo in Physician's Global Assessment.
Principali risultati
Belimumab ha raggiunto l'endpoint primario in entrambi gli studi, BLISS-76 e BLISS-52. La totalità dei dati della Fase 3 suggerisce che belimumab aggiunto alla terapia standard ha offerto un miglior beneficio clinico rispetto alla terapia standard da sola, ed è stato generalmente ben tollerato. In particolare, ecco i risultati finali dei due trials:
1) BLISS-52. Settimana 52 (endpoint primario). Belimumab 10mg/kg ha raggiunto l'endpoint primario di superiorità rispetto al placebo alla settimana 52. Un miglioramento statisticamente significativo è stato dimostrato nel tasso di risposta dei pazienti in terapia con belimumab 10mg/kg più il trattamento standard, rispetto al placebo più terapia standard, misurata in base all'SRI alla settimana 52: 57,6% per 10mg/kg belimumab, 51,4% per 1mg/kg belimumab e 43,6% per placebo (p = 0,0006 e p = 0,0129 per 10mg/kg e 1mg/kg di belimumab, rispettivamente vs placebo).
2) BLISS-76. Settimana 52 (endpoint primario). Belimumab 10mg/kg ha raggiunto l'endpoint primario di superiorità rispetto al placebo alla settimana 52. Un miglioramento statisticamente significativo è stato dimostrato nel tasso di risposta dei pazienti in terapia con belimumab 10mg/kg più il trattamento standard, rispetto al placebo più terapia standard, misurata in base all'SRI alla settimana 52: 43,2% per 10mg/kg belimumab, 40,6% per 1mg/kg belimumab e 33,8% per placebo (p = 0,0207 e p = 0,1041 per 10mg/kg e 1mg/kg di belimumab, rispettivamente vs placebo).
La valutazione clinica attraverso il SLE Responder Index
Il SLE Responder Index (SRI) è un indice di risposta individuale, composto da tre indici (SELENA-SLEDAI, BILAG e PGA), che è stato valutato ed approvado da FDA ed EULAR (EUropean League Against Rheumatism). Le analisi alle settimane 52 e 76 hanno mostrato un maggiore effetto del trattamento con Belimumab al dosaggio di 10mg/kg, con miglioramenti significativi in risposta SRI sia alla settimana 52 che alla settimana 76 (p <0,05 vs placebo).
Altri risultati significativi su:
Popolazione a rischio
Nella popolazione di pazienti con anticorpi anti DNA nativo (anti-dsDNA) e basso complemento Belimumab associato a terapia standard ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo del punteggio SRI versus placebo + terapia standard (51,5% vs 31,7% p 0.0001) alla 52esima settimana. Le percentuali di risposta si sono mantenute anche nei controlli effettuati a 32 settimane. Importante è ricordare che il trattamento con Belimumab ha portato da una riduzione degli anti-dsDNA rispetto alla rilevazione basale e alla normalizzazione del complemento (C3-C4) nei pazienti con bassi livelli iniziali.
Inoltre, sempre in questa popolazione che è considerata ad alta attività di malattia, Belimumab associato a terapia standard ha ridotto in maniera significativa il rischio di un primo flare ("riaccensione") severo rispetto al placebo+terapia standard. Inoltre, il trattamento con Belimumab ha consentito di ridurre la dose media di cortisonici rispetto al placebo, a partire dalla 40esima settimana di terapia.
Effetto sulla stanchezza
La fatigue, una sorta di spossatezza continua, viene riportata dall'85% dei pazienti con LES e per molti di loro è il disturbo più "pesante" da sopportare. Nel programma di studi BLISS il trattamento con Belimumab associato a terapia standard ha fatto registrare un miglioramento statisticamente significativo della fatigue rispetto a placebo+terapia standard. La Fatigue è stata valutata utilizzando la scala FACIT-fatigue versione 4.0, che comprende 13 voci.
Profilo di tollerabilità
Nei pazienti con anti-dsDNA positivi e basso complemento, i gruppi trattati con bemilumab associato a terapia standard e placebo+terapia standard hanno riportato percentuali simili di eventi avversi, eventi avversi severi ed eventi avversi che hanno portato alla sospensione della dose o all'interruzione del farmaco. Sono state osservate reazione da infusione di belimumab: per questo i pazienti debbono rimanere sotto controllo clinico per diverse ore almeno dopo le prime due infusioni.
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