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Età avanzata, lunga durata di malattia, infezioni: questi, stando ad una metanalisi cinese di recente pubblicazione su Arhtritis Research & Therapy i principali fattori di rischio di mortalità nei pazienti con lupus che sviluppano emorragia alveolare diffusa (DAH).
Cenni sull’emorragia alveolare diffusa e obiettivi della metanalisi
La DAH è una complicanza rara ma potenzialmente letale del LES, con una mortalità riferita che può arrivare fino all’85,7%.
Si ritiene che la DAH sia il risultato di capillariti polmonare e che possa svilupparsi in una percentuale di pazienti ospedalizzati per LES fino al 6%.
“La deposizione di immunocomplessi – spiegano i ricercatori nell’introduzione allo studio – e l’attivazione delle proteine del complemento all’interno dei polmoni sono elementi chiave per lo sviluppo di malattia parenchimale associata a LES”.
DAH è associata ad emottisi, dispnea, ipossemia e declino graduale dei livelli di emoglobina, mentre i referti di imaging presentano opacità diffuse tipiche “a vetro smerigliato”. I pazienti che sono affetti da questa condizione, inoltre, potrebbero presentare, al lavaggio broncoalveolare, macrofagi contenenti emosiderina.
Alcuni studi già pubblicati in letteratura hanno cercato di identificare i fattori associati alla mortalità per questa condizione, ma con risultati contrastanti. Per esempio, risultati contraddittori sono stati riportati relativamente all’influenza dell’attività di malattia, alla presenza di nefrite lupica e agli effetti del trattamento con ciclofosfamide.
Nel tentativo di fare luce su questi problemi prognostici, è stata condotta una ricerca sistematica della letteratura, con annessa metanalisi. La ricerca sistematica di letteratura, condotta sui principali database bibliografici biomedici, ha portato all’individuazione di 8 studi di coorte e caso-controllo, aventi tutti un disegno retrospettivo, per un totale di 251 pazienti e 262 episodi di DAH.
Gli 8 studi considerati per la metanalisi avevano un numero di pazienti compreso tra 8 e 94, con livelli di mortalità compresi tra il 29,2% e il 61,9%. La qualità metodologica degli studi identificati è risultata “relativamente elevata”, pur in presenza di alcune eterogeneità.
Risultati principali della metanalisi
Dall’analisi dei dati è emersa l’esistenza di correlazioni significative per l’età avanzata al tempo della diagnosi di DAH, con una differenza media standardizzata pari a 0,35 (IC95%=0,08-0,61; P=0,01).
Non solo: anche la durata del LES ha mostrato una correlazione significativa con la mortalità, con una differenza media standardizzata pari a 0,28 (IC95%=0,01-0,55, P=0,042).
Oltre all’età e alla durata di malattia lupica, la metanalisi ha identificato altri fattori associati alla mortalità. Tra questi si segnalano:
- Le infezioni (OR=2,77; IC95%=1,55-4,95, P=0,001)
- La plasmaferesi (OR=1,96; IC95%=1,04-3,70, P=0,038)
- La ventilazione meccanica (OR 6,11; IC95%= 3,37-11,39, P<0,0001)
I fattori che, invece, non sono stati predittivi di mortalità sono stati il sesso di appartenenza, la presenza di nefrite lupica, il declino dei livelli di emoglobina, i livelli delle proteine del complemento, i punteggi di attività di malattia lupica e, last but not least, il trattamento con ciclofosfamide o con immunoglobuline endovena.
Implicazioni dello studio
In merito all’osservazione della mancata associazione della mortalità con la nefrite lupica, una complicanza tradizionalmente nota come cattivo fattore prognostico di LES, i ricercatori hanno suggerito che “…la DAH stessa può condurre a mortalità elevata, in modo di gran lunga superiore al contributo della nefrite; pertanto, l’add-on della nefrite lupica non fa alcuna differenza”. Una spiegazione alternativa a quanto osservato invoca come causa il piccolo numero di casi, che potrebbe aver introdotto dei bias nell’analisi, non consentendo di quantificare al meglio il ruolo della nefrite lupica sull’outcome di DAH.
I ricercatori hanno invece enfatizzato l’importanza delle infezioni concomitanti, che rappresentano la causa più comune di morte tra i pazienti con LES (mortalità probabilmente legata sia alla malattia stessa che ai farmaci immunosoppressivi utilizzati per trattarla). E’ possibile che le infezioni complichino il trattamento di questi pazienti: di qui la necessità di adottare misure preventive contro la DAH.
Quanto al trattamento, la ciclofosfamide viene comunemente utilizzata nei casi severi di LES e fino alla metà dei pazienti con DAH. In uno studio precedentemente pubblicato, l’impiego di questo farmaco immunosoppressore è risultato associato ad outcome peggiori, con una mortalità del 70%, anche se uno studio più recente ha, al contrario, dimostrato i benefici del trattamento e un incremento della sopravvivenza previo aggiustamento dei dati in base all’attività di malattia e alla ventilazione meccanica.
L’avanzamento nella cura dei pazienti critici potrebbe aver contribuito alle differenze osservate in questi studi.
In conclusione, al di là di alcuni limiti metodologici intrinseci (disegno retrospettivo degli studi inclusi), la metanalisi conclude che l’età avanzata, una più lunga durata di malattia, la presenza di infezioni e il ricorso alla plasmaferesi e alla ventilazione meccanica rappresentano i fattori predittivi di outcome sfavorevole sui quali concentrare le decisioni di trattamento migliori.
Nicola Casella
Bibliografia
Jiang M, et al "Risk factors for mortality of diffuse alveolar hemorrhage in systemic lupus erythematosus: a systematic review and meta-analysis" Arthritis Res Ther 2021; DOI: 10.1186/s13075-021-02435-9.
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Lupus ed emorragie polmonari: studio individua i fattori di rischio
Cenni sull’emorragia alveolare diffusa e obiettivi della metanalisi
La DAH è una complicanza rara ma potenzialmente letale del LES, con una mortalità riferita che può arrivare fino all’85,7%.
Si ritiene che la DAH sia il risultato di capillariti polmonare e che possa svilupparsi in una percentuale di pazienti ospedalizzati per LES fino al 6%.
“La deposizione di immunocomplessi – spiegano i ricercatori nell’introduzione allo studio – e l’attivazione delle proteine del complemento all’interno dei polmoni sono elementi chiave per lo sviluppo di malattia parenchimale associata a LES”.
DAH è associata ad emottisi, dispnea, ipossemia e declino graduale dei livelli di emoglobina, mentre i referti di imaging presentano opacità diffuse tipiche “a vetro smerigliato”. I pazienti che sono affetti da questa condizione, inoltre, potrebbero presentare, al lavaggio broncoalveolare, macrofagi contenenti emosiderina.
Alcuni studi già pubblicati in letteratura hanno cercato di identificare i fattori associati alla mortalità per questa condizione, ma con risultati contrastanti. Per esempio, risultati contraddittori sono stati riportati relativamente all’influenza dell’attività di malattia, alla presenza di nefrite lupica e agli effetti del trattamento con ciclofosfamide.
Nel tentativo di fare luce su questi problemi prognostici, è stata condotta una ricerca sistematica della letteratura, con annessa metanalisi. La ricerca sistematica di letteratura, condotta sui principali database bibliografici biomedici, ha portato all’individuazione di 8 studi di coorte e caso-controllo, aventi tutti un disegno retrospettivo, per un totale di 251 pazienti e 262 episodi di DAH.
Gli 8 studi considerati per la metanalisi avevano un numero di pazienti compreso tra 8 e 94, con livelli di mortalità compresi tra il 29,2% e il 61,9%. La qualità metodologica degli studi identificati è risultata “relativamente elevata”, pur in presenza di alcune eterogeneità.
Risultati principali della metanalisi
Dall’analisi dei dati è emersa l’esistenza di correlazioni significative per l’età avanzata al tempo della diagnosi di DAH, con una differenza media standardizzata pari a 0,35 (IC95%=0,08-0,61; P=0,01).
Non solo: anche la durata del LES ha mostrato una correlazione significativa con la mortalità, con una differenza media standardizzata pari a 0,28 (IC95%=0,01-0,55, P=0,042).
Oltre all’età e alla durata di malattia lupica, la metanalisi ha identificato altri fattori associati alla mortalità. Tra questi si segnalano:
- Le infezioni (OR=2,77; IC95%=1,55-4,95, P=0,001)
- La plasmaferesi (OR=1,96; IC95%=1,04-3,70, P=0,038)
- La ventilazione meccanica (OR 6,11; IC95%= 3,37-11,39, P<0,0001)
I fattori che, invece, non sono stati predittivi di mortalità sono stati il sesso di appartenenza, la presenza di nefrite lupica, il declino dei livelli di emoglobina, i livelli delle proteine del complemento, i punteggi di attività di malattia lupica e, last but not least, il trattamento con ciclofosfamide o con immunoglobuline endovena.
Implicazioni dello studio
In merito all’osservazione della mancata associazione della mortalità con la nefrite lupica, una complicanza tradizionalmente nota come cattivo fattore prognostico di LES, i ricercatori hanno suggerito che “…la DAH stessa può condurre a mortalità elevata, in modo di gran lunga superiore al contributo della nefrite; pertanto, l’add-on della nefrite lupica non fa alcuna differenza”. Una spiegazione alternativa a quanto osservato invoca come causa il piccolo numero di casi, che potrebbe aver introdotto dei bias nell’analisi, non consentendo di quantificare al meglio il ruolo della nefrite lupica sull’outcome di DAH.
I ricercatori hanno invece enfatizzato l’importanza delle infezioni concomitanti, che rappresentano la causa più comune di morte tra i pazienti con LES (mortalità probabilmente legata sia alla malattia stessa che ai farmaci immunosoppressivi utilizzati per trattarla). E’ possibile che le infezioni complichino il trattamento di questi pazienti: di qui la necessità di adottare misure preventive contro la DAH.
Quanto al trattamento, la ciclofosfamide viene comunemente utilizzata nei casi severi di LES e fino alla metà dei pazienti con DAH. In uno studio precedentemente pubblicato, l’impiego di questo farmaco immunosoppressore è risultato associato ad outcome peggiori, con una mortalità del 70%, anche se uno studio più recente ha, al contrario, dimostrato i benefici del trattamento e un incremento della sopravvivenza previo aggiustamento dei dati in base all’attività di malattia e alla ventilazione meccanica.
L’avanzamento nella cura dei pazienti critici potrebbe aver contribuito alle differenze osservate in questi studi.
In conclusione, al di là di alcuni limiti metodologici intrinseci (disegno retrospettivo degli studi inclusi), la metanalisi conclude che l’età avanzata, una più lunga durata di malattia, la presenza di infezioni e il ricorso alla plasmaferesi e alla ventilazione meccanica rappresentano i fattori predittivi di outcome sfavorevole sui quali concentrare le decisioni di trattamento migliori.
Nicola Casella
Bibliografia
Jiang M, et al "Risk factors for mortality of diffuse alveolar hemorrhage in systemic lupus erythematosus: a systematic review and meta-analysis" Arthritis Res Ther 2021; DOI: 10.1186/s13075-021-02435-9.
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