Malattie reumatiche
I risultati di uno studio olandese pubblicato online ahead-of-print sulla rivista Arthritis & Rheumatism hanno mostrato come pazienti affetti da artrite reumatoide (AR) con bassi livelli di folati eritrocitari siano meno responsivi al trattamento con metotressato (MTX), continuando a presentare elevata attività di malattia a 3 mesi dall’inizio della terapia con il DMARD.
Tale osservazione potrebbe consentire in futuro di calibrare la terapia contro l’AR, ottimizzando l’impiego dei nuovi farmaci biologici (da concentrare sui soggetti non responders al MTX) sia in termini di efficacia che di costi relativi al trattamento.
E’ ormai acclarato come MTX rimanga il caposaldo della terapia dell’AR e come un numero sostanziale di pazienti non risponda o non sia in grado di tollerare il farmaco in questione.
I clinici, solitamente, considerano lo scadere dei primi 3 mesi di terapia con il farmaco come un time point dirimente tra la continuazione del trattamento o l’aggiunta o lo switch ad un farmaco biologico. Tuttavia, nel corso degli ultimi anni, si stanno accumulando evidenze che suggeriscono come l’adozione precoce di un trattamento aggressivo possa influenzare in modo deciso il corso della malattia.
In quest’ottica, pertanto, sarebbe particolarmente utile identificare dei fattori in grado di predire la mancata risposta o l’ intolleranza al trattamento con MTX, per assicurare la prosecuzione del trattamento solo nei soggetti responders a MTX, lasciando l’impiego precoce dei farmaci biologici in aggiunta o dopo switch terapeutico da MTX nei pazienti non-responders.
MTX è una molecola antagonista della sintesi di acido folico, con azioni inibitorie nei confronti dell’attività enzimatica acido-folico mediata di unità mono-carboniose, che sono responsabili sia degli effetti terapeutici che degli eventi avversi (AEs) del farmaco.
Nello specifico, MTX inibisce in modo competitivo e reversibile la diidrofolato reduttasi (DHFR), un enzima che partecipa alla sintesi del tetraidrofolato, precursore di tutti i coenzimi folici, utilizzato da diverse vie metaboliche per attivare le singole unità monocarboniose richieste dalla varie reazioni di biosintesi cellulari (sintesi DNA, RNA e proteine).
E’ noto come esistano molteplici marker biologici che riflettono le azioni intracellulari del metabolismo acido-folico mediato di unità mono-carboniose: tra questi abbiamo la vitamina B6 e i folati negli eritrociti, i folati e la vitamina B12 nel siero e l’omocisteina nel plasma.
Con l’obiettivo di verificare la possibilità di predire con questi marker la risposta a MTX, è stato allestito questo studio, nel corso del quale sono state prese in considerazione due coorti prospettiche di pazienti con AR in trattamento con MTX:
- una coorte di derivazione (n=285) nella quale i pazienti iniziavano il trattamento con dosi settimanali di MTX 25 mg, per poi essere randomizzati al trattamento con o senza DMARDs addizionali come idroclorochina o sulfasalazina.
- una coorte di validazione (n=102) nella quale i medici prescrittori sceglievano la dose di MTX e i trattamenti concomitanti.
La condizione di paziente non responder era definita da un punteggio DAS>3,2 (attività di malattia di grado moderato-alto) o in base al criterio EULAR di non risposta al trattamento (vs moderata o buona risposta).
In entrambe le coorti, vi era una preponderanza di donne (più di 2/3 per gruppo), e un’età media di 53 anni, mentre il punteggio medio DAS28 al basale era pari a 4,94 nella coorte di derivazione e a 4,26 nella coorte di validazione. La dose di MTX era significativamente più elevata nella coorte di derivazione (25 mg vs 15 mg), mentre i pazienti appartenenti alla coorte di validazione assumevano in misura maggiore dei FANS.
I risultati a 3 mesi hanno documentato una riduzione del punteggio DAS28 di attività di malattia in entrambi i gruppi, attestandosi a 3,12 nella coorte di validazione e a 2,92 in quella di validazione.
Quanto ai criteri di risposta EULAR, nella coorte di derivazione:
- il 46% dei pazienti erano considerati buoni responders al trattamento
- il 38% dei pazienti erano considerati responders moderati al trattamento
- il 16% dei pazienti erano considerati non responders al trattamento
Nella coorte di validazione, invece:
- il 43% dei pazienti erano considerati buoni responders al trattamento
- il 39% dei pazienti erano considerati responders moderati al trattamento
- il 18% dei pazienti erano considerati non responders al trattamento
Inoltre, sia nella coorte di derivazione che in quella di validazione, bassi livelli di folati eritrocitari erano associati a punteggi DAS28 di attività di malattia più elevati dopo 3 mesi di trattamento con MTX, mentre, al contrario, non sono state documentate associazioni statisticamente significative tra gli altri biomarker presi in considerazione dello studio e la risposta DAS28.
In ragione dell’associazione tra bassi livelli eritrocitari di folati e mancata risposta al trattamento con MTX, gli autori dello studio hanno ipotizzato che “…tali soggetti potrebbero presentare problemi relativi all’assorbimento, al trasporto, all’uptake cellulare e alla ritenzione di folati”.
Ragion per cui – concludono – “il livello iniziale di folati eritrocitari rappresenta una sorta di saggio funzionale della capacità dell’organismo di accumulare e trattenere folati all’interno delle cellule e pertanto predice quanto MTX sarà assunto e accumulato nel corso della terapia”.
de Rotte M, et al "Low baseline folate in erythrocytes is associated with nonresponse in rheumatoid arthritis patients on methotrexate" Arthritis Rheum 2013; DOI: 10.1002/art.38113.
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Livello folati eritrocitari predittivo di risposta a MTX in pazienti con AR
Tale osservazione potrebbe consentire in futuro di calibrare la terapia contro l’AR, ottimizzando l’impiego dei nuovi farmaci biologici (da concentrare sui soggetti non responders al MTX) sia in termini di efficacia che di costi relativi al trattamento.
E’ ormai acclarato come MTX rimanga il caposaldo della terapia dell’AR e come un numero sostanziale di pazienti non risponda o non sia in grado di tollerare il farmaco in questione.
I clinici, solitamente, considerano lo scadere dei primi 3 mesi di terapia con il farmaco come un time point dirimente tra la continuazione del trattamento o l’aggiunta o lo switch ad un farmaco biologico. Tuttavia, nel corso degli ultimi anni, si stanno accumulando evidenze che suggeriscono come l’adozione precoce di un trattamento aggressivo possa influenzare in modo deciso il corso della malattia.
In quest’ottica, pertanto, sarebbe particolarmente utile identificare dei fattori in grado di predire la mancata risposta o l’ intolleranza al trattamento con MTX, per assicurare la prosecuzione del trattamento solo nei soggetti responders a MTX, lasciando l’impiego precoce dei farmaci biologici in aggiunta o dopo switch terapeutico da MTX nei pazienti non-responders.
MTX è una molecola antagonista della sintesi di acido folico, con azioni inibitorie nei confronti dell’attività enzimatica acido-folico mediata di unità mono-carboniose, che sono responsabili sia degli effetti terapeutici che degli eventi avversi (AEs) del farmaco.
Nello specifico, MTX inibisce in modo competitivo e reversibile la diidrofolato reduttasi (DHFR), un enzima che partecipa alla sintesi del tetraidrofolato, precursore di tutti i coenzimi folici, utilizzato da diverse vie metaboliche per attivare le singole unità monocarboniose richieste dalla varie reazioni di biosintesi cellulari (sintesi DNA, RNA e proteine).
E’ noto come esistano molteplici marker biologici che riflettono le azioni intracellulari del metabolismo acido-folico mediato di unità mono-carboniose: tra questi abbiamo la vitamina B6 e i folati negli eritrociti, i folati e la vitamina B12 nel siero e l’omocisteina nel plasma.
Con l’obiettivo di verificare la possibilità di predire con questi marker la risposta a MTX, è stato allestito questo studio, nel corso del quale sono state prese in considerazione due coorti prospettiche di pazienti con AR in trattamento con MTX:
- una coorte di derivazione (n=285) nella quale i pazienti iniziavano il trattamento con dosi settimanali di MTX 25 mg, per poi essere randomizzati al trattamento con o senza DMARDs addizionali come idroclorochina o sulfasalazina.
- una coorte di validazione (n=102) nella quale i medici prescrittori sceglievano la dose di MTX e i trattamenti concomitanti.
La condizione di paziente non responder era definita da un punteggio DAS>3,2 (attività di malattia di grado moderato-alto) o in base al criterio EULAR di non risposta al trattamento (vs moderata o buona risposta).
In entrambe le coorti, vi era una preponderanza di donne (più di 2/3 per gruppo), e un’età media di 53 anni, mentre il punteggio medio DAS28 al basale era pari a 4,94 nella coorte di derivazione e a 4,26 nella coorte di validazione. La dose di MTX era significativamente più elevata nella coorte di derivazione (25 mg vs 15 mg), mentre i pazienti appartenenti alla coorte di validazione assumevano in misura maggiore dei FANS.
I risultati a 3 mesi hanno documentato una riduzione del punteggio DAS28 di attività di malattia in entrambi i gruppi, attestandosi a 3,12 nella coorte di validazione e a 2,92 in quella di validazione.
Quanto ai criteri di risposta EULAR, nella coorte di derivazione:
- il 46% dei pazienti erano considerati buoni responders al trattamento
- il 38% dei pazienti erano considerati responders moderati al trattamento
- il 16% dei pazienti erano considerati non responders al trattamento
Nella coorte di validazione, invece:
- il 43% dei pazienti erano considerati buoni responders al trattamento
- il 39% dei pazienti erano considerati responders moderati al trattamento
- il 18% dei pazienti erano considerati non responders al trattamento
Inoltre, sia nella coorte di derivazione che in quella di validazione, bassi livelli di folati eritrocitari erano associati a punteggi DAS28 di attività di malattia più elevati dopo 3 mesi di trattamento con MTX, mentre, al contrario, non sono state documentate associazioni statisticamente significative tra gli altri biomarker presi in considerazione dello studio e la risposta DAS28.
In ragione dell’associazione tra bassi livelli eritrocitari di folati e mancata risposta al trattamento con MTX, gli autori dello studio hanno ipotizzato che “…tali soggetti potrebbero presentare problemi relativi all’assorbimento, al trasporto, all’uptake cellulare e alla ritenzione di folati”.
Ragion per cui – concludono – “il livello iniziale di folati eritrocitari rappresenta una sorta di saggio funzionale della capacità dell’organismo di accumulare e trattenere folati all’interno delle cellule e pertanto predice quanto MTX sarà assunto e accumulato nel corso della terapia”.
de Rotte M, et al "Low baseline folate in erythrocytes is associated with nonresponse in rheumatoid arthritis patients on methotrexate" Arthritis Rheum 2013; DOI: 10.1002/art.38113.
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