Malattie reumatiche
Nei pazienti affetti da spondilite anchilosante, i benefici del trattamento con il biologico golimumab perdurano per oltre 2 anni. Lo evidenziano i risultati di follow-up a lungo termine dell'estensione dello studio registrativo GO-RAISE, appena pubblicati su Annals of the Rheumatic Diseases.
Dopo 104 settimane di trattamento, il 60,1% dei pazienti trattati con 50 mg di golimumab e il 71,4% di quelli trattati con 100 mg hanno raggiunto la risposta ASAS20 (il miglioramento di almeno il 20% dei sintomi secondo i criteri dell'Assessment in SpondyloArthritis international Society).
La risposta ASAS40 è stata invece rispettivamente del 55,8% e del 54,3% nei due gruppi, mentre il 31,9% e il 30,7% ha raggiunto una remissione parziale.
Un secondo lavoro, un sottostudio dello studio GO-RAISE focalizzato sui biomarker, pubblicato sulla stessa rivista, evidenzia che i fattori predittivi più forti di risposta ASAS20 sono i livelli basali di insulina e del propeptide N-terminale del collagene di tipo 1(P1NP).
Golimumab, un anticorpo monoclonale che inibisce il TNF-alfa, ha dimostrato nello studio randomizzato GO-RAISE di essere efficace per 6 mesi nel ridurre sintomi della spondilite come il mal di schiena e la rigidità mattutina in pazienti che non avevano risposto in modo adeguato al trattamento convenzionale.
Lo studio ha coinvolto in origine 356 pazienti trattati con 50 o 100 mg di anticorpo oppure placebo per 16settimane, dopodiché i pazienti del gruppo di controllo potevano passare al gruppo trattato con golimumab 50 mg e, analogamente, quelli del gruppo golimumab 50 mg potevano passare al gruppo trattato con la dose più alta se non ottenevano la risposta ASAS20. Dopo 6 mesi, tutti i pazienti che erano rimasti nel gruppo di controllo hanno iniziato il trattamento con golimumab 50 mg.
Dopo oltre 2 anni, tra pazienti che in origine facevano parte del gruppo placebo, il 38,5% ha mostrato una risposta ASAS20 e un'identica percentuale una risposta ASAS40, mentre il 21,8% ha ottenuto una remissione parziale.
Inoltre, dopo 104 settimane, i punteggi medi di attività della malattia e di funzionalità erano inferiori a 3 per tutti i gruppi, indice di un buon controllo della malattia.
Tuttavia, i pazienti inizialmente trattati con placebo sono migliorati più lentamente rispetto a quelli trattati con l'anticorpo fin dall'inizio.
Il profilo degli eventi avversi, secondo gli autori, è risultato simile a quello osservato in studi a lungo termine su altri inibitori del TNF.
La frequenza delle infezioni gravi (urosepsi, tonsilliti, cellulite e tubercolosi) è stata dell'1,3% nei pazienti inizialmente trattati con placebo e poi passati al trattamento con 50 mg di golimumab e dell'1,4% e 4,2% rispettivamente nei gruppi 50 e 100 mg.
Due pazienti hanno sviluppato un carcinoma a cellule basali durante la prima fase dello studio, quella randomizzata, ma non si sono manifestate ulteriori neoplasie nella fase successiva, di estensione.
Sempre durante i primi 6 mesi, 10 pazienti hanno sviluppato anticorpi anti-golimumab, ma successivamente la metà di essi è diventata sieronegativa.
Nel lavoro, gli autori (un team guidato da Jürgen Braun, del Rheumatology Medical Center Ruhrgebiet di Herne, in Germania) osservano che i pazienti dei gruppi in trattamento attivo in cui non si è ottenuto un miglioramento del 20% dei sintomi, potrebbero avere una malattia più refrattaria e una minore probabilità di rispondere al trattamento prolungato con golimumab.
Sempre sul numero di maggio degli Annals of the Rheumatic Diseases, è pubblicato anche un sottostudio esplorativo dello studio GO-RAISE mirato alla ricerca di biomarker in grado di predire la risposta al trattamento col biologico.
I pazienti colpiti da spondilite anchilosante presentano livelli plasmatici elevati di svariati marker di infiammazione e di turnover osseo e in passato alcuni studi precedenti hanno suggerito che alcuni di questi marcatori come la proteina C reattiva (PCR) e il fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF) correlino con l'attività della malattia.
Per indagare più a fondo sull'argomento, al basale e dopo 4 e 14 settimane di trattamento con golimumab, i ricercatori hanno prelevato campioni di siero da 100 pazienti, sui quali hanno misurato i livelli di 92 biomarker, tra cui proteine tipiche della fase acuta, come la PCR, fattori ematologici e della coagulazione, marker dell'infiammazione, fattori metabolici e altri marker come l'insulina.
Hanno visto, così, che il trattamento con l'anticorpo ha portato a riduzioni significative di diverse proteine sieriche sia dopo 4 sia dopo 14 settimane rispetto al placebo. I pazienti che hanno ottenuto una risposta ASAS20 dopo 14 settimane di trattamento hanno mostrato un profilo di biomarker diverso rispetto a quelli che non l'hanno ottenuta e caratterizzato da livelli più bassi di proteine della fase acuta e biomarker infiammatori.
Inoltre, l'analisi ha mostrato che i più forti fattori predittivi di una risposta ASAS20 erano i livelli basali di insulina (OR 0,61; P = 0,007) e di P1NP, un marker della sintesi di collagene (OR 7,24; P = 0,001).
I più forti fattori predittivi di un miglioramento del 50% di un indice di attività della malattia (il Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index 50, BASDAI 50) sono risultati invece la leptina (OR 0,50; P = 0,0004), l'immunoglobulina M (OR 3,46; P = 0,006) e il VEGF (OR 2,20; P = 0,026).
Considerando l'insieme, il più forte fattore predittivo di risposta ASAS20 dopo 14 settimane è risultato la combinazione dei livelli basali di insulina e di P1NP, con un valore predittivo positivo del 85%, un valore predittivo negativo del 77%, una specificità del 65% e una sensibilità del 90%.
Nella discussione, gli autori scrivono che sono ora necessari ulteriori studi per valutare la potenziale utilità predittiva di tale combinazione in questo contesto clinico. Tuttavia, aggiungono, il loro sottostudio (che non aveva la potenza statistica necessaria per valutare la relazione tra i livelli di biomarker e gli outcome clinici) può rappresentare una "base preziosa per un confronto con biomarker successivi".
J. Braun, et al. Golimumab administered subcutaneously every 4 weeks in ankylosing spondylitis: 104-week results of the GO-RAISE study. Ann Rheum Dis 2012;71:661-667.
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C. Wagner, et al. Serum markers associated with clinical improvement in patients with ankylosing spondylitis treated with golimumab. Ann Rheum Dis 2012; 71: 674-680.
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Golimumab, nella spondilite anchilosante benefici per oltre 2 anni
Dopo 104 settimane di trattamento, il 60,1% dei pazienti trattati con 50 mg di golimumab e il 71,4% di quelli trattati con 100 mg hanno raggiunto la risposta ASAS20 (il miglioramento di almeno il 20% dei sintomi secondo i criteri dell'Assessment in SpondyloArthritis international Society).
La risposta ASAS40 è stata invece rispettivamente del 55,8% e del 54,3% nei due gruppi, mentre il 31,9% e il 30,7% ha raggiunto una remissione parziale.
Un secondo lavoro, un sottostudio dello studio GO-RAISE focalizzato sui biomarker, pubblicato sulla stessa rivista, evidenzia che i fattori predittivi più forti di risposta ASAS20 sono i livelli basali di insulina e del propeptide N-terminale del collagene di tipo 1(P1NP).
Golimumab, un anticorpo monoclonale che inibisce il TNF-alfa, ha dimostrato nello studio randomizzato GO-RAISE di essere efficace per 6 mesi nel ridurre sintomi della spondilite come il mal di schiena e la rigidità mattutina in pazienti che non avevano risposto in modo adeguato al trattamento convenzionale.
Lo studio ha coinvolto in origine 356 pazienti trattati con 50 o 100 mg di anticorpo oppure placebo per 16settimane, dopodiché i pazienti del gruppo di controllo potevano passare al gruppo trattato con golimumab 50 mg e, analogamente, quelli del gruppo golimumab 50 mg potevano passare al gruppo trattato con la dose più alta se non ottenevano la risposta ASAS20. Dopo 6 mesi, tutti i pazienti che erano rimasti nel gruppo di controllo hanno iniziato il trattamento con golimumab 50 mg.
Dopo oltre 2 anni, tra pazienti che in origine facevano parte del gruppo placebo, il 38,5% ha mostrato una risposta ASAS20 e un'identica percentuale una risposta ASAS40, mentre il 21,8% ha ottenuto una remissione parziale.
Inoltre, dopo 104 settimane, i punteggi medi di attività della malattia e di funzionalità erano inferiori a 3 per tutti i gruppi, indice di un buon controllo della malattia.
Tuttavia, i pazienti inizialmente trattati con placebo sono migliorati più lentamente rispetto a quelli trattati con l'anticorpo fin dall'inizio.
Il profilo degli eventi avversi, secondo gli autori, è risultato simile a quello osservato in studi a lungo termine su altri inibitori del TNF.
La frequenza delle infezioni gravi (urosepsi, tonsilliti, cellulite e tubercolosi) è stata dell'1,3% nei pazienti inizialmente trattati con placebo e poi passati al trattamento con 50 mg di golimumab e dell'1,4% e 4,2% rispettivamente nei gruppi 50 e 100 mg.
Due pazienti hanno sviluppato un carcinoma a cellule basali durante la prima fase dello studio, quella randomizzata, ma non si sono manifestate ulteriori neoplasie nella fase successiva, di estensione.
Sempre durante i primi 6 mesi, 10 pazienti hanno sviluppato anticorpi anti-golimumab, ma successivamente la metà di essi è diventata sieronegativa.
Nel lavoro, gli autori (un team guidato da Jürgen Braun, del Rheumatology Medical Center Ruhrgebiet di Herne, in Germania) osservano che i pazienti dei gruppi in trattamento attivo in cui non si è ottenuto un miglioramento del 20% dei sintomi, potrebbero avere una malattia più refrattaria e una minore probabilità di rispondere al trattamento prolungato con golimumab.
Sempre sul numero di maggio degli Annals of the Rheumatic Diseases, è pubblicato anche un sottostudio esplorativo dello studio GO-RAISE mirato alla ricerca di biomarker in grado di predire la risposta al trattamento col biologico.
I pazienti colpiti da spondilite anchilosante presentano livelli plasmatici elevati di svariati marker di infiammazione e di turnover osseo e in passato alcuni studi precedenti hanno suggerito che alcuni di questi marcatori come la proteina C reattiva (PCR) e il fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF) correlino con l'attività della malattia.
Per indagare più a fondo sull'argomento, al basale e dopo 4 e 14 settimane di trattamento con golimumab, i ricercatori hanno prelevato campioni di siero da 100 pazienti, sui quali hanno misurato i livelli di 92 biomarker, tra cui proteine tipiche della fase acuta, come la PCR, fattori ematologici e della coagulazione, marker dell'infiammazione, fattori metabolici e altri marker come l'insulina.
Hanno visto, così, che il trattamento con l'anticorpo ha portato a riduzioni significative di diverse proteine sieriche sia dopo 4 sia dopo 14 settimane rispetto al placebo. I pazienti che hanno ottenuto una risposta ASAS20 dopo 14 settimane di trattamento hanno mostrato un profilo di biomarker diverso rispetto a quelli che non l'hanno ottenuta e caratterizzato da livelli più bassi di proteine della fase acuta e biomarker infiammatori.
Inoltre, l'analisi ha mostrato che i più forti fattori predittivi di una risposta ASAS20 erano i livelli basali di insulina (OR 0,61; P = 0,007) e di P1NP, un marker della sintesi di collagene (OR 7,24; P = 0,001).
I più forti fattori predittivi di un miglioramento del 50% di un indice di attività della malattia (il Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index 50, BASDAI 50) sono risultati invece la leptina (OR 0,50; P = 0,0004), l'immunoglobulina M (OR 3,46; P = 0,006) e il VEGF (OR 2,20; P = 0,026).
Considerando l'insieme, il più forte fattore predittivo di risposta ASAS20 dopo 14 settimane è risultato la combinazione dei livelli basali di insulina e di P1NP, con un valore predittivo positivo del 85%, un valore predittivo negativo del 77%, una specificità del 65% e una sensibilità del 90%.
Nella discussione, gli autori scrivono che sono ora necessari ulteriori studi per valutare la potenziale utilità predittiva di tale combinazione in questo contesto clinico. Tuttavia, aggiungono, il loro sottostudio (che non aveva la potenza statistica necessaria per valutare la relazione tra i livelli di biomarker e gli outcome clinici) può rappresentare una "base preziosa per un confronto con biomarker successivi".
J. Braun, et al. Golimumab administered subcutaneously every 4 weeks in ankylosing spondylitis: 104-week results of the GO-RAISE study. Ann Rheum Dis 2012;71:661-667.
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C. Wagner, et al. Serum markers associated with clinical improvement in patients with ankylosing spondylitis treated with golimumab. Ann Rheum Dis 2012; 71: 674-680.
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