Malattie reumatiche
Molti i farmaci oggi disponibili per il trattamento della gotta. Ma quanto sono sicuri questi farmaci, in particolare nei pazienti che soffrono anche di altre patologie?
Un crescente interesse nei confronti della forma più comune di artrite infiammatoria ha recentemente portato allo sviluppo di nuovi trattamenti per la fase acuta e di molecole ipouricemizzanti a lungo termine, nonché al miglioramento nell’utilizzo dei farmaci tradizionali.
La Prof.ssa Lisa Stamp del Dipartimento di Medicina dell’Università di Otago (Christchurch, New Zealand) ha valutato il profilo di sicurezza dei farmaci usati nel trattamento della gotta alla luce dei più recenti dati presenti in letteratura; la Prof.ssa Stamp ci offre così una review approfondita, oggetto di una recente pubblicazione su Current Opinion in Rheumatology.
La gotta è spesso associata ad altre condizioni incluse l’ipertensione, la malattia cardiovascolare, deficit renali, diabete, obesità e iperlipidemia. La presenza di queste comorbidità e l’utilizzo dei farmaci per trattarle possono contribuire all’insorgenza della gotta. Inoltre le comorbidità esercitano un peso significativo sulla scelta della terapia antigottosa, dal momento che per quest’ultima sono note numerose interazioni ed effetti indesiderati.
La revisione della letteratura ha evidenziato che la colchicina è il farmaco antigottoso meno maneggevole. Con un ridotto indice terapeutico e una tossicità gastrointestinale dose-dipendente, la colchicina presenta interazioni significative con il citocromo P3A4 e con gli inibitori della glicoproteina P, in concomitanza dei quali è necessario ridurre la dose della stessa colchicina.
Se è vero che i FANS ed i corticosteroidi contribuiscono al rischio cardiovascolare, per contro la colchicina, secondo studi recenti, sembra avere un ruolo nella prevenzione secondaria della malattia cardiovascolare.
In uno studio retrospettivo questo farmaco si è dimostrato efficace nel ridurre la prevalenza di infarto del miocardio (p=0,03). In uno studio prospettico randomizzato e controllato, invece, 0,5 mg/die di colchicina, aggiunti ad esempio ad una statina e/o ad altre strategie di prevenzione secondaria, si sono dimostrati utili nel ridurre il numero di arresti cardiaci avvenuti fuori dall’ospedale oppure gli infarti ischemici non-tromboembolici (p<0,001).
“Considerando che ulteriori e ampi studi clinici sono necessari nei pazienti con e senza gotta, la colchicina può rappresentare una scelta appropriata per quei pazienti affetti da malattia cardiovascolare, nei quali i FANS possono essere controindicati”, spiega la professoressa.
Prodotti più recenti sono invece i biologici che inibiscono l’interleuchina 1 (IL-1), i quali si sono mostrati efficaci nei pazienti che non rispondono o sono intolleranti ai FANS e/o alla colchicina.
In particolare canakinumab (Ilaris®, Novartis), anticorpo monoclonale umanizzato, si è dimostrato efficace nell’attacco acuto di gotta, mentre Rilonacept (Arcalyst®, Regeneron Pharmaceuticals Inc.), proteina ricombinante che lega il recettore della IL-1, è risultato promettente nel prevenire attacchi ricorrenti.
Entrambe le molecole sono approvate dall’FDA per il trattamento della gotta, ma sono necessari ulteriori studi per determinarne la sicurezza e il rapporto rischio/beneficio.
Allopurinolo, in commercio dal 1960, e febuxostat (Adenuric®, Menarini) un inibitore dell’attività della xantina ossidasi di più recente commercializzazione, a dispetto della differenza “anagrafica” presentano profili di sicurezza piuttosto simili.
Alterazioni epatiche, diarrea, mal di testa e disturbi muscolo scheletrici sono gli effetti indesiderati più comuni di entrambe le sostanze, e un’analisi post hoc dello studio CONFIRMS ha rivelato che nei soggetti anziani (≥65 anni) e diabetici - nonostante l’elevato tasso di comorbidità - le percentuali di eventi avversi erano simili a quelle dell’intera coorte di pazienti, spiega la Prof.ssa Stamp.
Allopurinolo rimane comunque il farmaco più utilizzato per ridurre l’uricemia ed è generalmente ben tollerato, con soltanto il 2% dei pazienti che lamentano l’insorgenza di reazioni cutanee minori.
Un recente studio caso-controllo ha esaminato i fattori di rischio clinici che portano con più probabilità allo sviluppo di eventi avversi associati a allopurinolo. Fra questi lo sviluppo di rash cutanei (3%), disturbi gastrointestinali (2%), sindrome di ipersensibilità all’allopurinolo (1%), febbre (1%) e disturbi muscolo scheletrici (1%). Una regressione logistica multipla ha identificato come principali fattori di rischio l’assunzione concomitante di colchicina (p=0,012) e statine (p=0,041).
Dati recenti suggeriscono inoltre un’associazione fra la sequenza genica del sistema di istocompatibilità umano (Human leukocyte antigen, HLA) denominata HLA-B*5801 presente in alcuni gruppi etnici e la dose iniziale di allopurinolo da cui può svilupparsi una sindrome di ipersensibilità all’allopurinolo.
“Mentre attendiamo i risultati di ulteriori studi prospettici, sembra ragionevole effettuare la genotipizzazione di HLA-B*5801 nella popolazione ad alto rischio quando possibile”, afferma l’autrice della review.
Il mondo scientifico attende invece i risultati di ulteriori studi di sicurezza cardiovascolare, che stanno attualmente valutando sul lungo termine in pazienti con malattia cardiovascolare o con fattori di rischio cardiovascolare in trattamento con febuxostat e allopurinolo.
Pegloticase, (Krystexxa®, Savient Pharmaceuticals Inc) è una proteina ricombinante pegilata ad attività enzimatica, in grado di degradare l’acido urico in allantoina, una forma più idrosolubile quindi più facilmente eliminabile per via urinaria. Questo farmaco è indicato nel trattamento della gotta tofacea cronica severa, in pazienti adulti refrattari alle terapie convenzionali.
Le reazioni all’infusione sono comuni nei pazienti trattati con pegloticase, specialmente in quelli che prima dell’infusione mostrano livelli sierici di urato superiori a 0,36 mmoli/l (6 mg/dl). Per questa ragione in Italia il farmaco è posto sotto stretta farmacovigilanza da AIFA e quindi contrassegnato con il noto ‘triangolo nero rovesciato’.
“In generale i trattamenti per la gotta sono ben tollerati, ma i medici devono tenere a mente il rischio di interazioni farmacologiche e il contributo delle comorbidità al rischio di effetti indesiderati con le terapie per la gotta”, conclude la Prof.ssa Stamp, autrice della review.
Francesca Sernissi
Riferimento
Stamp LK. Safety profile of anti-gout agents: an update. Curr Opin Rheumatol. 2014 Mar;26(2):162-8.
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Farmaci contro la gotta, istruzioni per un uso più sicuro
Un crescente interesse nei confronti della forma più comune di artrite infiammatoria ha recentemente portato allo sviluppo di nuovi trattamenti per la fase acuta e di molecole ipouricemizzanti a lungo termine, nonché al miglioramento nell’utilizzo dei farmaci tradizionali.
La Prof.ssa Lisa Stamp del Dipartimento di Medicina dell’Università di Otago (Christchurch, New Zealand) ha valutato il profilo di sicurezza dei farmaci usati nel trattamento della gotta alla luce dei più recenti dati presenti in letteratura; la Prof.ssa Stamp ci offre così una review approfondita, oggetto di una recente pubblicazione su Current Opinion in Rheumatology.
La gotta è spesso associata ad altre condizioni incluse l’ipertensione, la malattia cardiovascolare, deficit renali, diabete, obesità e iperlipidemia. La presenza di queste comorbidità e l’utilizzo dei farmaci per trattarle possono contribuire all’insorgenza della gotta. Inoltre le comorbidità esercitano un peso significativo sulla scelta della terapia antigottosa, dal momento che per quest’ultima sono note numerose interazioni ed effetti indesiderati.
La revisione della letteratura ha evidenziato che la colchicina è il farmaco antigottoso meno maneggevole. Con un ridotto indice terapeutico e una tossicità gastrointestinale dose-dipendente, la colchicina presenta interazioni significative con il citocromo P3A4 e con gli inibitori della glicoproteina P, in concomitanza dei quali è necessario ridurre la dose della stessa colchicina.
Se è vero che i FANS ed i corticosteroidi contribuiscono al rischio cardiovascolare, per contro la colchicina, secondo studi recenti, sembra avere un ruolo nella prevenzione secondaria della malattia cardiovascolare.
In uno studio retrospettivo questo farmaco si è dimostrato efficace nel ridurre la prevalenza di infarto del miocardio (p=0,03). In uno studio prospettico randomizzato e controllato, invece, 0,5 mg/die di colchicina, aggiunti ad esempio ad una statina e/o ad altre strategie di prevenzione secondaria, si sono dimostrati utili nel ridurre il numero di arresti cardiaci avvenuti fuori dall’ospedale oppure gli infarti ischemici non-tromboembolici (p<0,001).
“Considerando che ulteriori e ampi studi clinici sono necessari nei pazienti con e senza gotta, la colchicina può rappresentare una scelta appropriata per quei pazienti affetti da malattia cardiovascolare, nei quali i FANS possono essere controindicati”, spiega la professoressa.
Prodotti più recenti sono invece i biologici che inibiscono l’interleuchina 1 (IL-1), i quali si sono mostrati efficaci nei pazienti che non rispondono o sono intolleranti ai FANS e/o alla colchicina.
In particolare canakinumab (Ilaris®, Novartis), anticorpo monoclonale umanizzato, si è dimostrato efficace nell’attacco acuto di gotta, mentre Rilonacept (Arcalyst®, Regeneron Pharmaceuticals Inc.), proteina ricombinante che lega il recettore della IL-1, è risultato promettente nel prevenire attacchi ricorrenti.
Entrambe le molecole sono approvate dall’FDA per il trattamento della gotta, ma sono necessari ulteriori studi per determinarne la sicurezza e il rapporto rischio/beneficio.
Allopurinolo, in commercio dal 1960, e febuxostat (Adenuric®, Menarini) un inibitore dell’attività della xantina ossidasi di più recente commercializzazione, a dispetto della differenza “anagrafica” presentano profili di sicurezza piuttosto simili.
Alterazioni epatiche, diarrea, mal di testa e disturbi muscolo scheletrici sono gli effetti indesiderati più comuni di entrambe le sostanze, e un’analisi post hoc dello studio CONFIRMS ha rivelato che nei soggetti anziani (≥65 anni) e diabetici - nonostante l’elevato tasso di comorbidità - le percentuali di eventi avversi erano simili a quelle dell’intera coorte di pazienti, spiega la Prof.ssa Stamp.
Allopurinolo rimane comunque il farmaco più utilizzato per ridurre l’uricemia ed è generalmente ben tollerato, con soltanto il 2% dei pazienti che lamentano l’insorgenza di reazioni cutanee minori.
Un recente studio caso-controllo ha esaminato i fattori di rischio clinici che portano con più probabilità allo sviluppo di eventi avversi associati a allopurinolo. Fra questi lo sviluppo di rash cutanei (3%), disturbi gastrointestinali (2%), sindrome di ipersensibilità all’allopurinolo (1%), febbre (1%) e disturbi muscolo scheletrici (1%). Una regressione logistica multipla ha identificato come principali fattori di rischio l’assunzione concomitante di colchicina (p=0,012) e statine (p=0,041).
Dati recenti suggeriscono inoltre un’associazione fra la sequenza genica del sistema di istocompatibilità umano (Human leukocyte antigen, HLA) denominata HLA-B*5801 presente in alcuni gruppi etnici e la dose iniziale di allopurinolo da cui può svilupparsi una sindrome di ipersensibilità all’allopurinolo.
“Mentre attendiamo i risultati di ulteriori studi prospettici, sembra ragionevole effettuare la genotipizzazione di HLA-B*5801 nella popolazione ad alto rischio quando possibile”, afferma l’autrice della review.
Il mondo scientifico attende invece i risultati di ulteriori studi di sicurezza cardiovascolare, che stanno attualmente valutando sul lungo termine in pazienti con malattia cardiovascolare o con fattori di rischio cardiovascolare in trattamento con febuxostat e allopurinolo.
Pegloticase, (Krystexxa®, Savient Pharmaceuticals Inc) è una proteina ricombinante pegilata ad attività enzimatica, in grado di degradare l’acido urico in allantoina, una forma più idrosolubile quindi più facilmente eliminabile per via urinaria. Questo farmaco è indicato nel trattamento della gotta tofacea cronica severa, in pazienti adulti refrattari alle terapie convenzionali.
Le reazioni all’infusione sono comuni nei pazienti trattati con pegloticase, specialmente in quelli che prima dell’infusione mostrano livelli sierici di urato superiori a 0,36 mmoli/l (6 mg/dl). Per questa ragione in Italia il farmaco è posto sotto stretta farmacovigilanza da AIFA e quindi contrassegnato con il noto ‘triangolo nero rovesciato’.
“In generale i trattamenti per la gotta sono ben tollerati, ma i medici devono tenere a mente il rischio di interazioni farmacologiche e il contributo delle comorbidità al rischio di effetti indesiderati con le terapie per la gotta”, conclude la Prof.ssa Stamp, autrice della review.
Francesca Sernissi
Riferimento
Stamp LK. Safety profile of anti-gout agents: an update. Curr Opin Rheumatol. 2014 Mar;26(2):162-8.
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