News Scientifiche
I risultati di uno studio pubblicato online ahead-of-print sulla rivista Arthritis & Rheumatology (1) hanno dimostrato che i farmaci anti-TNF non sembrano influenzare il manifestarsi di eventi di ictus ischemico (IS) rispetto ai DMARD da soli nei pazienti con artrite reumatoide (AR) per un periodo di tempo compreso da 4 a 6 anni, in accordo con studi precedenti che si sono focalizzati sul rischio nel breve termine. Inoltre, per quanto i numeri non siano stati significativi, è stata documentata anche l'esistenza di un trend di riduzione della mortalità nei pazienti in trattamento con farmaci anti-TNF al tempo della comparsa dell'evento ischemico rispetto a soggetti naive al trattamento con questi farmaci.
Come è noto, il TNF-alfa rappresenta un fattore chiave di infiammazione, che si ritiene sia coinvolta nel processo aterosclerotico che esita nell'IS.
Studi precedenti hanno dimostrato che l'inibizione del TNF-alfa non sembra influenzare il manifestarsi dell'IS rispetto alla terapia con DMARD, ma solo nel breve termine (2).
Di qui il razionale dello studio che si è proposto come duplice obiettivo quello di mettere a confronto l'incidenza di IS e la mortalità per tutte le cause a 30 giorni e ad un anno dall'insorgenza di IS in una coorte di pazienti con AR in trattamento con farmaci anti-TNF rispetto ad una coorte di controllo costituita da pazienti con AR naive ai farmaci biologici, in trattamento con DMARD sintetici.
A tal scopo, sono stati reclutati nello studio i partecipanti del registro britannico dei pazienti con AR in trattamento con farmaci biologici, restringendo il criterio di inclusione ai pazienti con attività di malattia almeno moderata, o con punteggio DAS28>3,2 ed anamnesi negativa di stroke.
In questo modo sono stati reclutati 3.271 pazienti in trattamento solo con DMARD, come metotressato, e 11.642 pazienti in trattamento con un farmaco anti-TNF (etanercept, infliximab o adalimumab).
I ricercatori sono ricorsi ad un modello di regressione logistica per generare un propensity score indicativo della probabilità di essere trattati con un farmaco anti-TNF, insieme alla presenza di covariate quali l'età, il sesso, il punteggio DAS28, la durata di malattia, la presenza di comorbidità quali l'ipertensione e il diabete, lo status di fumatore e l'impiego di farmaci come i FANS e la digossina o la warfarina.
I pazienti sottoposti a trattamento con DMARD sintetico avevano un'età media di 59,9 anni, erano in preponderanza di sesso femminile (73,5%) e con un punteggio medio DAS28 pari a 5,3.
Quelli sottoposti a trattamento con farmaci anti-TNF, invece, avevano un'età media di 56 anni, anche questa volta con una preponderanza di pazienti di sesso femminile (76,5%) e un punteggio medio DAS28 pari a 6,6.
Inoltre, la durata mediana del follow-up è stata di 3,9 anni nel gruppo trattato con DMARD e di 5,6 anni nel gruppo trattato con farmaci anti-TNF.
I risultati dello studio hanno documentato il manifestarsi di 222 eventi ictali, dei quali 206 erano primi eventi di stroke – 127 ischemici, 25 emorragici e 54 non classificabili.
Dei 127 primi eventi di IS, 21 sono stati osservati nel gruppo trattato con DMARD e 106 nel gruppo trattato con farmaci anti-TNF.
I tassi di incidenza calcolati relativi ai primi episodi di IS sono stati pari, rispettivamente, a 175 e a 173 per 100.000 pazienti/anno nei gruppi trattati con DMARD e con farmaci anti-TNF.
I ricercatori hanno documentato 13 decessi nei primi 30 giorni dal manifestarsi dei 127 primi IS. Tre di questi si sono avuti nel gruppo trattato con DMARD, due in quelli trattati con farmaci anti-TNF e 8 in quelli con esposizione pregressa a farmaci anti-TNF.
Dopo aggiustamento dei dati in base all'età e al sesso, gli OR di mortalità nei primi 30 giorni dal manifestarsi di un IS sono stati pari a 0,18 (IC95%= 0,03-0,21) nel gruppo trattato con farmaci anti-TNF e a 2,58 (IC95%= 0,57-11,72) nel gruppo trattato con esposizione pregressa a questi farmaci rispetto a quelli trattati con DMARD.
Ad un anno invece, sono stati documentati 21 decessi post-stroke, 4 dei quali occorsi nel gruppo trattato con DMARD, 8 nel gruppo trattato con farmaci anti-TNF e 9 in quelli con esposizione pregressa a questi farmaci biologici.
Aggiustando i dati come per la mortalità a 30 giorni, i risultati hanno documentato, rispetto al gruppo trattato con DMARD, una riduzione non significativa della mortalità nei pazienti in trattamento con farmaci anti-TNF al tempo dello stroke (OR 0,60; IC95%= 0,16-2,28) e anche in quelli con esposizione pregressa a questi farmaci biologici (OR 2,32; IC95%= 0,58-9,35).
Nel commentare i risultati, gli autori hanno sottolineato come “i tassi ridotti di mortalità osservati nei pazienti in trattamento con farmaci anti-TNF potrebbero essere indicativi di un possibile beneficio che necessitano di conferme da nuovi studi”.
“E' possibile, inoltre – aggiungono – che nel gruppo esposto precedentemente al trattamento con i farmaci anti-TNF, la ragione per la quale questi pazienti non assumevano più questi farmaci biologici (es: mancata risposta, eventi avversi, comorbidità) possa aver influenzato a sua volta la mortalità degli stessi”.
Un limite riconosciuto dello studio deriva dall'impiego di digossina e/o warfarina come misura surrogata di fibrillazione atriale: la mancanza, in alcuni casi, di un'indicazione certa all'impiego di warfarina, potrebbe aver introdotto dei possibili bias di classificazione.
Inoltre, i ricercatori hanno ipotizzato anche che i medici aventi in cura pazienti trattati con farmaci anti-TNF abbiano riportato un numero di stroke superiore in ragione di problematiche relative alla safety percepita, sotolineando come, nonostante le dimensioni di tutto rispetto del registro di pazienti trattati con biologici, il numero attuale di stroke sia piccolo.
Nicola Casella
Bibliografia
1. Low A, et al "Association between ischemic stroke and tumor necrosis factor inhibitor therapy in patients with rheumatoid arthritis" Arthritis Rheum 2016; DOI: 10.1002/art.39582.
Leggi
2. Solomon DH, Avorn J, Katz JN et al. Immunosuppressive medications and hospitalization for cardiovascular events in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2006;54:3790-3798
Leggi
Torna all'archivio
Farmaci anti-TNF e ictus ischemico in pazienti con AR: nessun legame
Come è noto, il TNF-alfa rappresenta un fattore chiave di infiammazione, che si ritiene sia coinvolta nel processo aterosclerotico che esita nell'IS.
Studi precedenti hanno dimostrato che l'inibizione del TNF-alfa non sembra influenzare il manifestarsi dell'IS rispetto alla terapia con DMARD, ma solo nel breve termine (2).
Di qui il razionale dello studio che si è proposto come duplice obiettivo quello di mettere a confronto l'incidenza di IS e la mortalità per tutte le cause a 30 giorni e ad un anno dall'insorgenza di IS in una coorte di pazienti con AR in trattamento con farmaci anti-TNF rispetto ad una coorte di controllo costituita da pazienti con AR naive ai farmaci biologici, in trattamento con DMARD sintetici.
A tal scopo, sono stati reclutati nello studio i partecipanti del registro britannico dei pazienti con AR in trattamento con farmaci biologici, restringendo il criterio di inclusione ai pazienti con attività di malattia almeno moderata, o con punteggio DAS28>3,2 ed anamnesi negativa di stroke.
In questo modo sono stati reclutati 3.271 pazienti in trattamento solo con DMARD, come metotressato, e 11.642 pazienti in trattamento con un farmaco anti-TNF (etanercept, infliximab o adalimumab).
I ricercatori sono ricorsi ad un modello di regressione logistica per generare un propensity score indicativo della probabilità di essere trattati con un farmaco anti-TNF, insieme alla presenza di covariate quali l'età, il sesso, il punteggio DAS28, la durata di malattia, la presenza di comorbidità quali l'ipertensione e il diabete, lo status di fumatore e l'impiego di farmaci come i FANS e la digossina o la warfarina.
I pazienti sottoposti a trattamento con DMARD sintetico avevano un'età media di 59,9 anni, erano in preponderanza di sesso femminile (73,5%) e con un punteggio medio DAS28 pari a 5,3.
Quelli sottoposti a trattamento con farmaci anti-TNF, invece, avevano un'età media di 56 anni, anche questa volta con una preponderanza di pazienti di sesso femminile (76,5%) e un punteggio medio DAS28 pari a 6,6.
Inoltre, la durata mediana del follow-up è stata di 3,9 anni nel gruppo trattato con DMARD e di 5,6 anni nel gruppo trattato con farmaci anti-TNF.
I risultati dello studio hanno documentato il manifestarsi di 222 eventi ictali, dei quali 206 erano primi eventi di stroke – 127 ischemici, 25 emorragici e 54 non classificabili.
Dei 127 primi eventi di IS, 21 sono stati osservati nel gruppo trattato con DMARD e 106 nel gruppo trattato con farmaci anti-TNF.
I tassi di incidenza calcolati relativi ai primi episodi di IS sono stati pari, rispettivamente, a 175 e a 173 per 100.000 pazienti/anno nei gruppi trattati con DMARD e con farmaci anti-TNF.
I ricercatori hanno documentato 13 decessi nei primi 30 giorni dal manifestarsi dei 127 primi IS. Tre di questi si sono avuti nel gruppo trattato con DMARD, due in quelli trattati con farmaci anti-TNF e 8 in quelli con esposizione pregressa a farmaci anti-TNF.
Dopo aggiustamento dei dati in base all'età e al sesso, gli OR di mortalità nei primi 30 giorni dal manifestarsi di un IS sono stati pari a 0,18 (IC95%= 0,03-0,21) nel gruppo trattato con farmaci anti-TNF e a 2,58 (IC95%= 0,57-11,72) nel gruppo trattato con esposizione pregressa a questi farmaci rispetto a quelli trattati con DMARD.
Ad un anno invece, sono stati documentati 21 decessi post-stroke, 4 dei quali occorsi nel gruppo trattato con DMARD, 8 nel gruppo trattato con farmaci anti-TNF e 9 in quelli con esposizione pregressa a questi farmaci biologici.
Aggiustando i dati come per la mortalità a 30 giorni, i risultati hanno documentato, rispetto al gruppo trattato con DMARD, una riduzione non significativa della mortalità nei pazienti in trattamento con farmaci anti-TNF al tempo dello stroke (OR 0,60; IC95%= 0,16-2,28) e anche in quelli con esposizione pregressa a questi farmaci biologici (OR 2,32; IC95%= 0,58-9,35).
Nel commentare i risultati, gli autori hanno sottolineato come “i tassi ridotti di mortalità osservati nei pazienti in trattamento con farmaci anti-TNF potrebbero essere indicativi di un possibile beneficio che necessitano di conferme da nuovi studi”.
“E' possibile, inoltre – aggiungono – che nel gruppo esposto precedentemente al trattamento con i farmaci anti-TNF, la ragione per la quale questi pazienti non assumevano più questi farmaci biologici (es: mancata risposta, eventi avversi, comorbidità) possa aver influenzato a sua volta la mortalità degli stessi”.
Un limite riconosciuto dello studio deriva dall'impiego di digossina e/o warfarina come misura surrogata di fibrillazione atriale: la mancanza, in alcuni casi, di un'indicazione certa all'impiego di warfarina, potrebbe aver introdotto dei possibili bias di classificazione.
Inoltre, i ricercatori hanno ipotizzato anche che i medici aventi in cura pazienti trattati con farmaci anti-TNF abbiano riportato un numero di stroke superiore in ragione di problematiche relative alla safety percepita, sotolineando come, nonostante le dimensioni di tutto rispetto del registro di pazienti trattati con biologici, il numero attuale di stroke sia piccolo.
Nicola Casella
Bibliografia
1. Low A, et al "Association between ischemic stroke and tumor necrosis factor inhibitor therapy in patients with rheumatoid arthritis" Arthritis Rheum 2016; DOI: 10.1002/art.39582.
Leggi
2. Solomon DH, Avorn J, Katz JN et al. Immunosuppressive medications and hospitalization for cardiovascular events in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2006;54:3790-3798
Leggi
Torna all'archivio