Malattie reumatiche
Il nuovo anticorpo monoclonale sperimentale epratuzumab ha dimostrato di essere ben tollerato e ridurre l’attività della malattia in un gruppo di pazienti affetti da lupus eritematoso sistemico (LES) nello studio di fase IIb EBLEM, appena pubblicato su Annals of the Rheumatic Diseases.
I risultati a 12 settimane mostrano nei pazienti trattati con una dose cumulativa pari a 2400 mg di epratuzumab (600 mg una volta alla settimana per 4 settimane) una probabilità di risposta tre volte maggiore rispetto a quelli del gruppo di controllo, trattati con placebo (OR 3,2; IC al 95% 1,1-8,8; P = 0,03).
"Questo anticorpo agisce rapidamente e funziona nei pazienti che hanno una malattia attiva, il che è importante" ha sottolineato la co-autrice Vibeke Strand, della Stanford University, in un’intervista.
Inoltre, gli eventi avversi e le infezioni non hanno mostrato differenze significative tra il braccio placebo e i bracci trattati con i diversi dosaggi testati di epratuzumab.
Lo sviluppo di nuovi trattamenti per il LES è stato a lungo difficile e ostacolato dall’ampia variabilità delle manifestazioni cliniche, dalla complessità della valutazione dell'attività di malattia e dei danni da essa provocati e dalla necessità di somministrare vari farmaci di fondo negli studi clinici.
Tuttavia, grazie al miglioramento delle conoscenze sull’eziopatogenesi del LES, e in particolare sul ruolo centrale delle cellule B, negli ultimi anni hanno iniziato a emergere alcuni possibili bersagli terapeutici.
Tre anni fa, prima l’Fda e poi l’Ema hanno dato il via libera a belimumab, anticorpo diretto contro lo stimolatore dei linfociti B (BLyS) e primo nuovo farmaco specifico per il lupus in più di mezzo secolo.
Tuttavia, un altro biologico diretto contro le cellule B, rituximab, non ha passato il test della fase III nel LES. Quest’anticorpo è diretto contro l’antigene CD20, mentre epratuzumab ha un bersaglio diverso: l’antigene CD22, che influenza la migrazione e l’attivazione delle cellule B.
L’esatto meccanismo d’azione del nuovo agente non è ancora stato chiarito con certezza. “Quest’anticorpo in realtà non provoca una deplezione delle cellule B, ma sembra paralizzarle. Rende le cellule B attivate incapaci di migrare verso i siti dell’infiammazione e impedisce loro di trasdurre il segnale, perché il legame con l’antigene CD22 sulla superficie cellulare porta a ridurre l’espressione del recettore delle cellule B" ha spiegato la Strand.
Epratuzumab (che è sviluppato dalla belga Ucb) è stato valutato inizialmente in uno studio monocentrico su 14 pazienti, e poi in due studi multicentrici randomizzati (ALLEVIATE-1 e -2) su 90 pazienti trattati con la terapia standard più il biologico (360 o 720 mg/m2) o un placebo in cicli di 12 settimane per un massimo di 48 settimane.
I due studi ALLEVIATE, tuttavia, sono stati interrotti prematuramente per problemi legati alla fornitura del farmaco, ma i risultati combinati dei due trial ottenuti fino al momento della sospensione hanno mostrato miglioramenti clinicamente significativi e duraturi nella qualità della vita nei pazienti in trattamento attivo.
Lo studio EMBLEM ha coinvolto 227 pazienti con LES moderatamente o altamente attivo, trattati con varie dosi cumulative di epratuzumab (200, 800, 2400 e 3600 mg), somministrato ogni 15 giorni o una volta alla settimana per un totale di 4 settimane.
L'endpoint primario era la risposta valutata con l’indice BICLA (British Isles Lupus Assessment Group-based Composite Lupus Assessment).
"L’indice BICLA è un endpoint combinato robusto e sensibile, che incorpora diversi indici di attività della malattia, ognuno dei quali sottolinea diversi aspetti dell'attività del LES. Gli endpoint combinati sono più potenti rispetto a quelli singoli nell’identificare le differenze tra i gruppi di trattamento, il che è particolarmente utile nel LES, in cui le popolazioni di pazienti sono eterogenee e la progressione della malattia è imprevedibile" scrivono i ricercatori nella discussione.
Questo endpoint combina il punteggio di attività della malattia dell’indice BILAG (British Isles Lupus Assessment Group) 2004, quello ottenuto con l’indice SLEDAI-2K (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000 ) e una valutazione globale del medico.
Qualsiasi necessità di aumentare i farmaci di fondo, tra cui immunosoppressori, antimalarici o corticosteroidi veniva considerata nel trial come un fallimento della terapia.
Le percentuali di risposta nei bracci trattati con le due dosi più basse dell’anticorpo (100 mg o 400 mg ogni 15 giorni) non sono risultate significativamente diverse da quelle del gruppo placebo, così come quella del braccio trattato con la dose più alta (1800 mg ogni 15 giorni).
Anche nei pazienti trattati con 1200 mg ogni 15 giorni l'odds ratio di risposta rispetto al placebo non è risultato significativo (OR 2,6; IC al 95% 0,9-7; P = 0,07); tuttavia, un'analisi combinata post-hoc di tutti i pazienti trattati con la dose cumulativa pari a 2400 mg (1200 mg ogni 15 giorni oppure 600 mg una volta alla settimana per 4 settimane) ha mostrato un odds ratio di risposta significativo (OR 2,9; IC al 95% 0,9-7; 1,2-7,1; P = 0,02).
La percentuale di pazienti che hanno ottenuto un miglioramento dell’attività della malattia in base al punteggio dell’indice BILAG è risultata superiore nei pazienti trattati con 2400 mg, assunti in frazioni da 600 mg a settimana per 4 settimane oppure 1200 mg ogni 2 settimane (rispettivamente 51,4% e 40,5%) rispetto ai controlli (28,9%).
Gli eventi avversi più comuni in tutti i gruppi sono stati cefalea e nausea e i livelli di immunoglobuline sono rimasti nel range di normalità durante tutto lo studio, mentre si è osservata una diminuzione "moderata" delle cellule B rispetto al valore di partenza nei bracci in trattamento attivo.
"A differenza di rituximab, epratuzumab riduce solo parzialmente il numero delle cellule B e si può quindi ipotizzare che quest’agente non si associ a una riduzione dei livelli di immunoglobuline o un aumento del rischio d’infezione" scrivono gli autori.
Al momento sono già in corso due trial di fase III su epratuzumab in pazienti con LES: EMBODY-1 e -2. Se tali studi avranno esito positivo, epratuzumab "rappresenterà una bella aggiunta al nostro armamentario terapeutico contro questa malattia" ha detto la Strand.
D. Wallace, et al. Efficacy and safety of epratuzumab in patients with moderate/severe active systemic lupus erythematosus: results from EMBLEM, a phase IIb, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter study. Ann Rheum Dis 2014; 73: 183-190. Doi:10.1136/annrheumdis-2012-202760.
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Epratuzumab promette bene in fase II contro il lupus
I risultati a 12 settimane mostrano nei pazienti trattati con una dose cumulativa pari a 2400 mg di epratuzumab (600 mg una volta alla settimana per 4 settimane) una probabilità di risposta tre volte maggiore rispetto a quelli del gruppo di controllo, trattati con placebo (OR 3,2; IC al 95% 1,1-8,8; P = 0,03).
"Questo anticorpo agisce rapidamente e funziona nei pazienti che hanno una malattia attiva, il che è importante" ha sottolineato la co-autrice Vibeke Strand, della Stanford University, in un’intervista.
Inoltre, gli eventi avversi e le infezioni non hanno mostrato differenze significative tra il braccio placebo e i bracci trattati con i diversi dosaggi testati di epratuzumab.
Lo sviluppo di nuovi trattamenti per il LES è stato a lungo difficile e ostacolato dall’ampia variabilità delle manifestazioni cliniche, dalla complessità della valutazione dell'attività di malattia e dei danni da essa provocati e dalla necessità di somministrare vari farmaci di fondo negli studi clinici.
Tuttavia, grazie al miglioramento delle conoscenze sull’eziopatogenesi del LES, e in particolare sul ruolo centrale delle cellule B, negli ultimi anni hanno iniziato a emergere alcuni possibili bersagli terapeutici.
Tre anni fa, prima l’Fda e poi l’Ema hanno dato il via libera a belimumab, anticorpo diretto contro lo stimolatore dei linfociti B (BLyS) e primo nuovo farmaco specifico per il lupus in più di mezzo secolo.
Tuttavia, un altro biologico diretto contro le cellule B, rituximab, non ha passato il test della fase III nel LES. Quest’anticorpo è diretto contro l’antigene CD20, mentre epratuzumab ha un bersaglio diverso: l’antigene CD22, che influenza la migrazione e l’attivazione delle cellule B.
L’esatto meccanismo d’azione del nuovo agente non è ancora stato chiarito con certezza. “Quest’anticorpo in realtà non provoca una deplezione delle cellule B, ma sembra paralizzarle. Rende le cellule B attivate incapaci di migrare verso i siti dell’infiammazione e impedisce loro di trasdurre il segnale, perché il legame con l’antigene CD22 sulla superficie cellulare porta a ridurre l’espressione del recettore delle cellule B" ha spiegato la Strand.
Epratuzumab (che è sviluppato dalla belga Ucb) è stato valutato inizialmente in uno studio monocentrico su 14 pazienti, e poi in due studi multicentrici randomizzati (ALLEVIATE-1 e -2) su 90 pazienti trattati con la terapia standard più il biologico (360 o 720 mg/m2) o un placebo in cicli di 12 settimane per un massimo di 48 settimane.
I due studi ALLEVIATE, tuttavia, sono stati interrotti prematuramente per problemi legati alla fornitura del farmaco, ma i risultati combinati dei due trial ottenuti fino al momento della sospensione hanno mostrato miglioramenti clinicamente significativi e duraturi nella qualità della vita nei pazienti in trattamento attivo.
Lo studio EMBLEM ha coinvolto 227 pazienti con LES moderatamente o altamente attivo, trattati con varie dosi cumulative di epratuzumab (200, 800, 2400 e 3600 mg), somministrato ogni 15 giorni o una volta alla settimana per un totale di 4 settimane.
L'endpoint primario era la risposta valutata con l’indice BICLA (British Isles Lupus Assessment Group-based Composite Lupus Assessment).
"L’indice BICLA è un endpoint combinato robusto e sensibile, che incorpora diversi indici di attività della malattia, ognuno dei quali sottolinea diversi aspetti dell'attività del LES. Gli endpoint combinati sono più potenti rispetto a quelli singoli nell’identificare le differenze tra i gruppi di trattamento, il che è particolarmente utile nel LES, in cui le popolazioni di pazienti sono eterogenee e la progressione della malattia è imprevedibile" scrivono i ricercatori nella discussione.
Questo endpoint combina il punteggio di attività della malattia dell’indice BILAG (British Isles Lupus Assessment Group) 2004, quello ottenuto con l’indice SLEDAI-2K (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000 ) e una valutazione globale del medico.
Qualsiasi necessità di aumentare i farmaci di fondo, tra cui immunosoppressori, antimalarici o corticosteroidi veniva considerata nel trial come un fallimento della terapia.
Le percentuali di risposta nei bracci trattati con le due dosi più basse dell’anticorpo (100 mg o 400 mg ogni 15 giorni) non sono risultate significativamente diverse da quelle del gruppo placebo, così come quella del braccio trattato con la dose più alta (1800 mg ogni 15 giorni).
Anche nei pazienti trattati con 1200 mg ogni 15 giorni l'odds ratio di risposta rispetto al placebo non è risultato significativo (OR 2,6; IC al 95% 0,9-7; P = 0,07); tuttavia, un'analisi combinata post-hoc di tutti i pazienti trattati con la dose cumulativa pari a 2400 mg (1200 mg ogni 15 giorni oppure 600 mg una volta alla settimana per 4 settimane) ha mostrato un odds ratio di risposta significativo (OR 2,9; IC al 95% 0,9-7; 1,2-7,1; P = 0,02).
La percentuale di pazienti che hanno ottenuto un miglioramento dell’attività della malattia in base al punteggio dell’indice BILAG è risultata superiore nei pazienti trattati con 2400 mg, assunti in frazioni da 600 mg a settimana per 4 settimane oppure 1200 mg ogni 2 settimane (rispettivamente 51,4% e 40,5%) rispetto ai controlli (28,9%).
Gli eventi avversi più comuni in tutti i gruppi sono stati cefalea e nausea e i livelli di immunoglobuline sono rimasti nel range di normalità durante tutto lo studio, mentre si è osservata una diminuzione "moderata" delle cellule B rispetto al valore di partenza nei bracci in trattamento attivo.
"A differenza di rituximab, epratuzumab riduce solo parzialmente il numero delle cellule B e si può quindi ipotizzare che quest’agente non si associ a una riduzione dei livelli di immunoglobuline o un aumento del rischio d’infezione" scrivono gli autori.
Al momento sono già in corso due trial di fase III su epratuzumab in pazienti con LES: EMBODY-1 e -2. Se tali studi avranno esito positivo, epratuzumab "rappresenterà una bella aggiunta al nostro armamentario terapeutico contro questa malattia" ha detto la Strand.
D. Wallace, et al. Efficacy and safety of epratuzumab in patients with moderate/severe active systemic lupus erythematosus: results from EMBLEM, a phase IIb, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter study. Ann Rheum Dis 2014; 73: 183-190. Doi:10.1136/annrheumdis-2012-202760.
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