Malattie reumatiche
L’anticorpo monoclonale tanezumab, diretto contro il fattore di crescita delle cellule nervose (NGF), si è dimostrato efficace nel trattamento dell’artrosi dell’anca e del ginocchio in uno studio di fase III appena pubblicato su Annals of the Rheumatic Diseases, ma persistono problemi di sicurezza.
Nel 2010, l’Fda aveva imposto a Pfizer uno stop parziale alla sviluppo clinico di tanezumab come farmaco anti-artrosi a causa di numerose segnalazioni di casi di sospetta osteonecrosi che avevano reso necessaria la protesizzazione articolare totale.
Un successivo esame delle informazioni cliniche disponibili da parte di una commissione dell’agenzia ha portato a concludere che solo in due di questi 87 casi si trattava realmente di osteonecrosi. Nell’agosto 2012, un gruppo di esperti dell’Fda si è espresso all’unanimità a favore del proseguimento della ricerca clinica su tanezumab e sugli altri farmaci anti-NGF, a patto di prendere una serie di precauzioni a salvaguardia della sicurezza dei pazienti, come evitare l’associazione con FANS e i dosaggi elevati, e l’esclusione dei pazienti che mostrano una progressione rapida della malattia.
Tuttavia, il 14 dicembre 2012, l’agenzia regolatoria ha decretato una nuova sospensione, basata, secondo quanto riferito da Victoria Davis, portavoce di Pfizer, sugli effetti a carico del sistema nervoso periferico osservati negli studi sugli animali condotti con inibitori del NGF sviluppati da altre aziende. La Davis ha anche precisato che gli studi in corso e quelli futuri su tanezumab nel dolore oncologico non sono interessati da questa sospensione parziale.
Tanezumab è un anti-NGF che ha dimostrato nei modelli animali di interferire con l'aumento dei segnali del dolore e in precedenti studi clinici di alleviare il dolore e migliorare la funzionalità articolare nell’artrosi.
Un gruppo guidato da Thomas J. Schnitzer, della Northwestern University di Chicago, ha quindi valutato la possibilità che la combinazione di tanezumab con naprossene o celecoxib possa fornire ulteriori vantaggi, conducendo uno studio su 2700 pazienti con artrosi all'anca o al ginocchio tra il febbraio e il dicembre 2009.
Lo studio era progettato per durare 56 settimane, con una somministrazione di tanezumab 5 mg o 10 mg endovena o placebo ogni 8 settimane, associati o meno a naprossene 500 mg o celecoxib 100 mg due volte al giorno, Gli endpoint primari erano l’intensità del dolore e la funzionalità fisica misurate con le rispettive sottoscale dell’indice WOMAC (Western Ontario e McMaster Universities Osteoarthritis Index), e la valutazione globale del paziente alla settimana 16.
Dopo 16 settimane, i pazienti dei bracci tanezumab hanno mostrato una riduzione di 1,88 punti (con 5 mg) e 2,02 punti (con 10 mg) rispetto al basale della sottoscala a 11 punti relativa al dolore dell’indice WOMAC, mentre quelli del braccio trattato solo con naprossene hanno mostrato un decremento di 1,44 punti (P < 0,05 con 5 mg e P <0,001 con 10 mg).
I bracci trattati con il FANS più tanezumab 5 mg o 10 mg hanno ottenuto una riduzione del dolore più pronunciata, con diminuzioni rispettivamente di 2,13 e 2,36 punti della sottoscala di misurazione del dolore (P < 0,01 per entrambi).
Nel caso di celecoxib, il gruppo trattato con il solo FANS ha avuto una diminuzione di 1,47 punti , mentre quelli trattati con tanezumab 5 o 10 mg diminuzioni rispettivamente di 2,02 e 2,05 punti (P < 0,01 per entrambi). I gruppi trattati con celecoxib 5 mg o 10 mg più tanezumab hanno ottenuto, invece, una diminuzione di rispettivamente 2,22 e 2,41 punti (P < 0,001 per entrambi).
Sono stati osservati miglioramenti simili anche nei punteggi della sottoscala WOMAC che misura la funzionalità fisica, con una riduzione significativamente maggiore per tanezumab in monoterapia e in combinazione con i FANS rispetto ai FANS da soli.
Per quanto riguarda il terzo endpoint primario, la valutazione globale del paziente, sono stati osservati miglioramenti significativi solo per nel gruppo tanezumab 10 mg più naprossene e con entrambe le dosi di tanezumab più celecoxib.
Gli autori non hanno potuto valutare gli outcome a lungo termine per via della sospensione parziale degli studi decisa dall’Fda, che ha comportato l’interruzione anche di questo trial.
"Questo studio ha evidenziato l'efficacia di varie dosi di tanezumab, ma anche il fatto che la combinazione di un FANS più tanezumab porta a un aumento degli eventi avversi a carico delle articolazioni, che si manifestano principalmente come una forma di artrosi a progressione rapida" ha detto Schnitzer in un’intervista.
Nello studio, l'incidenza dell’artrosi a progressione rapida è stata dello 0,7% con tanezumab 5 mg e 1,3% con 10 mg contro 0,2% con i soli FANS in monoterapia (HR con 5 mg rispetto alla monoterapia con un FANS 4,3; IC al 95% 0,5-38,4; P = 0,197; HR con 10 mg 7,3; IC al 95% 0,9-60,1; P = 0,064). La probabilità di sviluppare questa forma di artrosi a progressione veloce è risultata ancora maggiore nei gruppi trattati con la combinazione di tanezumab con un FANS (HR 10,4 con 5 mg; IC al 95% 1,3-83,1; P = 0,026; HR 10,2 con 10 mg; IC al 95% 1,3-80; P = 0,028).
Secondo l’Fda, i meccanismi responsabili della progressione rapida dell’artrosi associati al trattamento con tanezumab sono incerti, ma potrebbero dipendere in parte dalla riduzione del dolore articolare che porta il paziente ad aumentare il carico e ad abusare dell’articolazione, accelerando così la comparsa di ulteriori danni in un’articolazione suscettibile.
Nel complesso, 33 delle segnalazioni degli 87 casi sospetti di osteonecrosi provenivano da questo studio, ma solo uno è risultato effettivamente tale dopo la rivalutazione e i referti radiologici hanno suggerito che la malattia era già presente da almeno un anno.
"Sembra che molte segnalazioni iniziali di osteonecrosi fossero basate sull’apparente presenza di frammenti di osso necrotico a causa di un’insufficienza ossea.... Questi frammenti ossei si sono dimostrati diversi istologicamente da quelli tipici dell’infarto osseo e della necrosi" scrivono gli autori.
Un'altra area di preoccupazione riguarda i possibili cambiamenti della sensibilità periferica, che erano stati segnalati dal 14% dei pazienti trattati con tanezumab in uno studio precedente, con alcuni casi non risolti.
In questo studio, le alterazioni sensoriali segnalate sono state parestesia, ipoestesia e iperestesia. Questi eventi sono stati classificati come "nuova neuropatia periferica o peggioramento" durante l’esame neurologico finale nel 5,7-6,6% pazienti dei gruppi tanezumab contro l’1,7% dei gruppi trattati con i soli FANS.
La maggior parte di queste neuropatie erano casi di sindrome del tunnel carpale piuttosto che polineuropatia o radicolopatia. "Questi risultati non sono quelli attesi per un composto neurotossico, che provoca in genere polineuropatia dipendente dalla lunghezza" osservano i ricercatori.
Gli autori suggeriscono che la comparsa di una mononeuropatia in questi pazienti potrebbe dipendere da uno ‘smascheramento " legato all’inibizione del NGF.
"Tanezumab promette di essere un agente efficace per la gestione dei segni e sintomi e dell’artrosi, ma permangono ancora diverse questioni che devono essere risolte, in particolare per quanto riguarda la sicurezza delle articolazioni" ha detto Schnitzer in un’intervista.
"I prossimi studi si focalizzeranno sui pazienti che sono intolleranti o non rispondono adeguatamente alle terapie standard o nei quali queste terapie sono controindicate" concludono gli autori.
La Davis ha reso noto che il programma di sviluppo di tanezumab è attualmente soggetto a una sospensione parziale, in attesa di fornire all’Fda dati non clinici aggiuntivi.
La portavoce ha reso noto che Pfizer sta progettando di continuare lo sviluppo di tanezumab come trattamento per l’artrosi, la lombalgia cronica e il dolore da cancro, posto che l’Fda decida di fare marcia indietro sullo stop. Nel mese di ottobre 2013, riferisce la Davis, Pfizer ha siglato un accordo di collaborazione con Eli Lilly per sviluppare congiuntamente e commercializzare tanezumab per queste indicazioni in tutto il mondo.
Nessun commento, per ora, da parte dell’agenzia del farmaco Usa.
T.J. Schnitzer, et al. Efficacy and safety of tanezumab monotherapy or combined with non-steroidal anti-inflammatory drugs in the treatment of knee or hip osteoarthritis pain. Ann Rheum Dis doi:10.1136/annrheumdis-2013-204905
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Artrosi, tanezumab riduce il dolore, ma la sicurezza è ancora un problema
Nel 2010, l’Fda aveva imposto a Pfizer uno stop parziale alla sviluppo clinico di tanezumab come farmaco anti-artrosi a causa di numerose segnalazioni di casi di sospetta osteonecrosi che avevano reso necessaria la protesizzazione articolare totale.
Un successivo esame delle informazioni cliniche disponibili da parte di una commissione dell’agenzia ha portato a concludere che solo in due di questi 87 casi si trattava realmente di osteonecrosi. Nell’agosto 2012, un gruppo di esperti dell’Fda si è espresso all’unanimità a favore del proseguimento della ricerca clinica su tanezumab e sugli altri farmaci anti-NGF, a patto di prendere una serie di precauzioni a salvaguardia della sicurezza dei pazienti, come evitare l’associazione con FANS e i dosaggi elevati, e l’esclusione dei pazienti che mostrano una progressione rapida della malattia.
Tuttavia, il 14 dicembre 2012, l’agenzia regolatoria ha decretato una nuova sospensione, basata, secondo quanto riferito da Victoria Davis, portavoce di Pfizer, sugli effetti a carico del sistema nervoso periferico osservati negli studi sugli animali condotti con inibitori del NGF sviluppati da altre aziende. La Davis ha anche precisato che gli studi in corso e quelli futuri su tanezumab nel dolore oncologico non sono interessati da questa sospensione parziale.
Tanezumab è un anti-NGF che ha dimostrato nei modelli animali di interferire con l'aumento dei segnali del dolore e in precedenti studi clinici di alleviare il dolore e migliorare la funzionalità articolare nell’artrosi.
Un gruppo guidato da Thomas J. Schnitzer, della Northwestern University di Chicago, ha quindi valutato la possibilità che la combinazione di tanezumab con naprossene o celecoxib possa fornire ulteriori vantaggi, conducendo uno studio su 2700 pazienti con artrosi all'anca o al ginocchio tra il febbraio e il dicembre 2009.
Lo studio era progettato per durare 56 settimane, con una somministrazione di tanezumab 5 mg o 10 mg endovena o placebo ogni 8 settimane, associati o meno a naprossene 500 mg o celecoxib 100 mg due volte al giorno, Gli endpoint primari erano l’intensità del dolore e la funzionalità fisica misurate con le rispettive sottoscale dell’indice WOMAC (Western Ontario e McMaster Universities Osteoarthritis Index), e la valutazione globale del paziente alla settimana 16.
Dopo 16 settimane, i pazienti dei bracci tanezumab hanno mostrato una riduzione di 1,88 punti (con 5 mg) e 2,02 punti (con 10 mg) rispetto al basale della sottoscala a 11 punti relativa al dolore dell’indice WOMAC, mentre quelli del braccio trattato solo con naprossene hanno mostrato un decremento di 1,44 punti (P < 0,05 con 5 mg e P <0,001 con 10 mg).
I bracci trattati con il FANS più tanezumab 5 mg o 10 mg hanno ottenuto una riduzione del dolore più pronunciata, con diminuzioni rispettivamente di 2,13 e 2,36 punti della sottoscala di misurazione del dolore (P < 0,01 per entrambi).
Nel caso di celecoxib, il gruppo trattato con il solo FANS ha avuto una diminuzione di 1,47 punti , mentre quelli trattati con tanezumab 5 o 10 mg diminuzioni rispettivamente di 2,02 e 2,05 punti (P < 0,01 per entrambi). I gruppi trattati con celecoxib 5 mg o 10 mg più tanezumab hanno ottenuto, invece, una diminuzione di rispettivamente 2,22 e 2,41 punti (P < 0,001 per entrambi).
Sono stati osservati miglioramenti simili anche nei punteggi della sottoscala WOMAC che misura la funzionalità fisica, con una riduzione significativamente maggiore per tanezumab in monoterapia e in combinazione con i FANS rispetto ai FANS da soli.
Per quanto riguarda il terzo endpoint primario, la valutazione globale del paziente, sono stati osservati miglioramenti significativi solo per nel gruppo tanezumab 10 mg più naprossene e con entrambe le dosi di tanezumab più celecoxib.
Gli autori non hanno potuto valutare gli outcome a lungo termine per via della sospensione parziale degli studi decisa dall’Fda, che ha comportato l’interruzione anche di questo trial.
"Questo studio ha evidenziato l'efficacia di varie dosi di tanezumab, ma anche il fatto che la combinazione di un FANS più tanezumab porta a un aumento degli eventi avversi a carico delle articolazioni, che si manifestano principalmente come una forma di artrosi a progressione rapida" ha detto Schnitzer in un’intervista.
Nello studio, l'incidenza dell’artrosi a progressione rapida è stata dello 0,7% con tanezumab 5 mg e 1,3% con 10 mg contro 0,2% con i soli FANS in monoterapia (HR con 5 mg rispetto alla monoterapia con un FANS 4,3; IC al 95% 0,5-38,4; P = 0,197; HR con 10 mg 7,3; IC al 95% 0,9-60,1; P = 0,064). La probabilità di sviluppare questa forma di artrosi a progressione veloce è risultata ancora maggiore nei gruppi trattati con la combinazione di tanezumab con un FANS (HR 10,4 con 5 mg; IC al 95% 1,3-83,1; P = 0,026; HR 10,2 con 10 mg; IC al 95% 1,3-80; P = 0,028).
Secondo l’Fda, i meccanismi responsabili della progressione rapida dell’artrosi associati al trattamento con tanezumab sono incerti, ma potrebbero dipendere in parte dalla riduzione del dolore articolare che porta il paziente ad aumentare il carico e ad abusare dell’articolazione, accelerando così la comparsa di ulteriori danni in un’articolazione suscettibile.
Nel complesso, 33 delle segnalazioni degli 87 casi sospetti di osteonecrosi provenivano da questo studio, ma solo uno è risultato effettivamente tale dopo la rivalutazione e i referti radiologici hanno suggerito che la malattia era già presente da almeno un anno.
"Sembra che molte segnalazioni iniziali di osteonecrosi fossero basate sull’apparente presenza di frammenti di osso necrotico a causa di un’insufficienza ossea.... Questi frammenti ossei si sono dimostrati diversi istologicamente da quelli tipici dell’infarto osseo e della necrosi" scrivono gli autori.
Un'altra area di preoccupazione riguarda i possibili cambiamenti della sensibilità periferica, che erano stati segnalati dal 14% dei pazienti trattati con tanezumab in uno studio precedente, con alcuni casi non risolti.
In questo studio, le alterazioni sensoriali segnalate sono state parestesia, ipoestesia e iperestesia. Questi eventi sono stati classificati come "nuova neuropatia periferica o peggioramento" durante l’esame neurologico finale nel 5,7-6,6% pazienti dei gruppi tanezumab contro l’1,7% dei gruppi trattati con i soli FANS.
La maggior parte di queste neuropatie erano casi di sindrome del tunnel carpale piuttosto che polineuropatia o radicolopatia. "Questi risultati non sono quelli attesi per un composto neurotossico, che provoca in genere polineuropatia dipendente dalla lunghezza" osservano i ricercatori.
Gli autori suggeriscono che la comparsa di una mononeuropatia in questi pazienti potrebbe dipendere da uno ‘smascheramento " legato all’inibizione del NGF.
"Tanezumab promette di essere un agente efficace per la gestione dei segni e sintomi e dell’artrosi, ma permangono ancora diverse questioni che devono essere risolte, in particolare per quanto riguarda la sicurezza delle articolazioni" ha detto Schnitzer in un’intervista.
"I prossimi studi si focalizzeranno sui pazienti che sono intolleranti o non rispondono adeguatamente alle terapie standard o nei quali queste terapie sono controindicate" concludono gli autori.
La Davis ha reso noto che il programma di sviluppo di tanezumab è attualmente soggetto a una sospensione parziale, in attesa di fornire all’Fda dati non clinici aggiuntivi.
La portavoce ha reso noto che Pfizer sta progettando di continuare lo sviluppo di tanezumab come trattamento per l’artrosi, la lombalgia cronica e il dolore da cancro, posto che l’Fda decida di fare marcia indietro sullo stop. Nel mese di ottobre 2013, riferisce la Davis, Pfizer ha siglato un accordo di collaborazione con Eli Lilly per sviluppare congiuntamente e commercializzare tanezumab per queste indicazioni in tutto il mondo.
Nessun commento, per ora, da parte dell’agenzia del farmaco Usa.
T.J. Schnitzer, et al. Efficacy and safety of tanezumab monotherapy or combined with non-steroidal anti-inflammatory drugs in the treatment of knee or hip osteoarthritis pain. Ann Rheum Dis doi:10.1136/annrheumdis-2013-204905
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