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I livelli di calprotectina presenti nel fluido sinoviale potrebbero fungere da biomarcatore sierico utilizzabile per la diagnosi differenziale di artrite settica rispetto ad altre artriti infiammatorie, come l’artrite reumatoide (AR) e la pseudo-gotta.
Queste le conclusioni di uno studio prospettico di recente pubblicazione su Rheumatology (1) che estendono le possibilità d’impiego di questa proteina nella predizione della risposta ai farmaci anti-TNF nelle artriti e nella progressione di Crohn, recentemente documentate in due studi di recente pubblicazione.
Razionale e disegno dello studio
L’artrite settica è una condizione caratterizzata da invasione purulenta di un’articolazione, potenzialmente letale, causata da un agente infettivo che determina la sua insorgenza. Se non trattata, può causare un danno strutturale all’articolazione colpita.
“La possibilità di discriminare precocemente la presenza di artrite settica dalle altre artriti rappresenta un fattore cruciale per gli outcome di malattia in quanto una tempestiva instaurazione di una corretta terapia antibiotica e il ricorso alla chirurgia di drenaggio delle articolazioni infette si associa ad un deciso miglioramento della prognosi – ricordano i ricercatori nell’introduzione al lavoro”.
“Tuttavia – aggiungono – la possibilità di effettuare una diagnosi rapida mediante esaminazione diretta della colorazione di Gram non è sempre fattibile, in quanto l’impiego di antibiotici può portare ad un risultato negativo”.
La calprotectina è un marker biologico acclarato di attività di malattia nell’AR e nella PsA e predice il rischio di recidive di artrite idiopatica giovanile.
L’assenza di biomarcatori noti per la diagnosi di artrite settica ha sollecitato la messa a punto di questo studio, che si è proposto di determinare se questa proteina potesse essere in grado di differenziare pazienti affetti da artrite settica da quelli affetti da altre artriti infiammatorie.
A questo scopo, i ricercatori hanno reclutato 74 pazienti con monoartrite acuta e una conta infiammatoria sinoviale >2000/mm3, con prevalenza di neutrofili (>80%).
La diagnosi di artrite settica era confermata se i batteri patogenici responsabili di questa condizione crescevano in colture provenienti da fluido sinoviale infiammatorio e/o da campioni ematici. Quella di pseudogotta, invece, era confermata quando si osservavano cristalli di calcio pirofosfato nel fluido sinoviale infiammatorio, mentre quella di AR era confermata in base all’esperienza dei reumatologi coinvolti nello studio.
Sono stati oggetto di valutazione nel fluido sinoviale, oltre ai livelli di calprotectina, anche quelli delle alfa-defensine (HNP1-3), anch’esse di derivazione neutrofila, nonché i livelli di CRP.
I ricercatori hanno effettuato, in modo prospettico, prelievi del fluido sinoviale contenenti, in maggioranza, neutrofili da questi pazienti, al fine di sondare la capacità di calprotectina e di alfa-defensine di rendere possibile una diagnosi differenziale di artrite settica rispetto ad altre artriti infiammatorie.
I valori soglia dei biomarker “candidati” sono stati determinati mediante analisi delle curve ROC. Inoltre, sono stati calcolati la sensibilità, la specificità, il valore predittivo positivo (PPV) e negativo (NPV) in corrispondenza di una soglia pre-specificata.
Risultati principali
Su 74 pazienti inizialmente reclutati, 26 erano affetti da artrite settica, 28 da pseudogotta e 20 da AR. I pazienti con artrite settica erano più frequentemente appartenenti al sesso maschile e di età più giovane rispetto agli altri, e si caratterizzavano per conte di neutrofili sinoviali più elevate.
Dallo studio è emerso che i livelli di calprotectina erano i soli ad essere aumentati in modo statisticamente significativo nei pazienti con artrite settica (valore mediano calprotectina: 190 mg/l artrite settica vs. 46,2 mg/l pseudogotta e 66,8 mg/l, rispettivamente).
Su 26 pazienti con artrite settica, 23 mostravano positività colturale nei campioni prelevati di fluido sinoviale, mentre 6 presentavano positività batterica nei campioni ematici (3 pazienti presentavano sia positività colturale nei campioni prelevati di fluido sinoviale, sia positività batterica nei campioni ematici).
Analizzando la composizione batterica identificata nei campioni, è stata rilevata la presenza di specie di Streptococco in 10 pazienti, di Stafilococco in 9 pazienti e di Pseudomonas aeruginosa in 2 pazienti. Inoltre, sono stati rilevati casi singoli di infezione da N. gonorrahoae, E. faecalis, E. cloacae, C. koseri e di K. oxytoca.
In un’analisi di regressione logistica multivariata aggiustata in base al sesso, all’età e alla conta di neutrofili nel fluido sinoviale, è emerso che i livelli di calprotecina nel fluido sinoviale rappresentavano il solo biomarcatore indipendente in grado di discriminare l’artrite settica dalle altre artriti infiammatorie.
Infatti, in corrispondenza di un valore di cutoff ottimale pari a 150 mg/l, determinato in base all’analisi delle curve ROC, la calprotectina è stata in grado di fare diagnosi differenziale di artrite settica rispetto alle altre con una sensitività del 76% e una specificità del 94%. I valori di PPV e NPV sono stati pari, rispettivamente, all’86% e all’88%, mentre il rapporto di probabilità positivo e negativo sono stati pari, rispettivamente, a 12,2 e a 0,26.
L’abbassamento del valore di cutoff a 52 mg/l ha aumentato la sensitività al 96% a scapito, però, della specificità, che è scesa al 44%. Il PPV, il NPV e il rapporto di probabilità positivo e negativo corrispondenti a questo valore di cutoff sono stati pari, rispettivamente, al 47%, 95%, 1,71 e 0,09.
Da ultimo, i ricercatori hanno notato l’assenza di differenze significative dei livelli di calprotectina tra i pazienti con artrite settica causata da Staphylococcus spp, Streptococcus spp o altre specie batteriche, come pure tra pazienti con articolazione protesica anziché nativa infetta.
Riassumendo
Nel commentare i risultati, i ricercatori hanno sottolineato l’esclusione dei pazienti con gotta dallo studio al fine di mettere a confronto il gruppo di pazienti con artrite settica con un gruppo di controllo omogeneo, pur riconoscendo che tale esclusione potrebbe rappresentare un limite per la validità esterna del lavoro, dal momento che sia la gotta che l’artrite settica presentano caratteristiche cliniche similari.
Concludendo, i ricercatori si sono detti persuasi della necessità di avere ulteriori conferme del loro lavoro da nuovi studi, prima di passare all’utilizzazione effettiva della determinazione dei livelli di calprotectina nella diagnosi differenziale dell’artrite settica nella pratica clinica giornaliera. Ciò, aggiungono, in quanto si sa ancora poco della stabilità temporale della calprotectina nel fluido sinoviale.
Nicola Casella
Bibliografia
Baillet A et al. Calprotectin discriminates septic arthritis from pseudogout and rheumatoid arthritis [published online March 28, 2019]. Rheumatology (Oxford). doi:10.1093/rheumatology/kez098
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Artrite settica, livelli sinoviali di calprotectina consentono diagnosi differenziale rispetto ad altre artriti infiammatorie
Queste le conclusioni di uno studio prospettico di recente pubblicazione su Rheumatology (1) che estendono le possibilità d’impiego di questa proteina nella predizione della risposta ai farmaci anti-TNF nelle artriti e nella progressione di Crohn, recentemente documentate in due studi di recente pubblicazione.
Razionale e disegno dello studio
L’artrite settica è una condizione caratterizzata da invasione purulenta di un’articolazione, potenzialmente letale, causata da un agente infettivo che determina la sua insorgenza. Se non trattata, può causare un danno strutturale all’articolazione colpita.
“La possibilità di discriminare precocemente la presenza di artrite settica dalle altre artriti rappresenta un fattore cruciale per gli outcome di malattia in quanto una tempestiva instaurazione di una corretta terapia antibiotica e il ricorso alla chirurgia di drenaggio delle articolazioni infette si associa ad un deciso miglioramento della prognosi – ricordano i ricercatori nell’introduzione al lavoro”.
“Tuttavia – aggiungono – la possibilità di effettuare una diagnosi rapida mediante esaminazione diretta della colorazione di Gram non è sempre fattibile, in quanto l’impiego di antibiotici può portare ad un risultato negativo”.
La calprotectina è un marker biologico acclarato di attività di malattia nell’AR e nella PsA e predice il rischio di recidive di artrite idiopatica giovanile.
L’assenza di biomarcatori noti per la diagnosi di artrite settica ha sollecitato la messa a punto di questo studio, che si è proposto di determinare se questa proteina potesse essere in grado di differenziare pazienti affetti da artrite settica da quelli affetti da altre artriti infiammatorie.
A questo scopo, i ricercatori hanno reclutato 74 pazienti con monoartrite acuta e una conta infiammatoria sinoviale >2000/mm3, con prevalenza di neutrofili (>80%).
La diagnosi di artrite settica era confermata se i batteri patogenici responsabili di questa condizione crescevano in colture provenienti da fluido sinoviale infiammatorio e/o da campioni ematici. Quella di pseudogotta, invece, era confermata quando si osservavano cristalli di calcio pirofosfato nel fluido sinoviale infiammatorio, mentre quella di AR era confermata in base all’esperienza dei reumatologi coinvolti nello studio.
Sono stati oggetto di valutazione nel fluido sinoviale, oltre ai livelli di calprotectina, anche quelli delle alfa-defensine (HNP1-3), anch’esse di derivazione neutrofila, nonché i livelli di CRP.
I ricercatori hanno effettuato, in modo prospettico, prelievi del fluido sinoviale contenenti, in maggioranza, neutrofili da questi pazienti, al fine di sondare la capacità di calprotectina e di alfa-defensine di rendere possibile una diagnosi differenziale di artrite settica rispetto ad altre artriti infiammatorie.
I valori soglia dei biomarker “candidati” sono stati determinati mediante analisi delle curve ROC. Inoltre, sono stati calcolati la sensibilità, la specificità, il valore predittivo positivo (PPV) e negativo (NPV) in corrispondenza di una soglia pre-specificata.
Risultati principali
Su 74 pazienti inizialmente reclutati, 26 erano affetti da artrite settica, 28 da pseudogotta e 20 da AR. I pazienti con artrite settica erano più frequentemente appartenenti al sesso maschile e di età più giovane rispetto agli altri, e si caratterizzavano per conte di neutrofili sinoviali più elevate.
Dallo studio è emerso che i livelli di calprotectina erano i soli ad essere aumentati in modo statisticamente significativo nei pazienti con artrite settica (valore mediano calprotectina: 190 mg/l artrite settica vs. 46,2 mg/l pseudogotta e 66,8 mg/l, rispettivamente).
Su 26 pazienti con artrite settica, 23 mostravano positività colturale nei campioni prelevati di fluido sinoviale, mentre 6 presentavano positività batterica nei campioni ematici (3 pazienti presentavano sia positività colturale nei campioni prelevati di fluido sinoviale, sia positività batterica nei campioni ematici).
Analizzando la composizione batterica identificata nei campioni, è stata rilevata la presenza di specie di Streptococco in 10 pazienti, di Stafilococco in 9 pazienti e di Pseudomonas aeruginosa in 2 pazienti. Inoltre, sono stati rilevati casi singoli di infezione da N. gonorrahoae, E. faecalis, E. cloacae, C. koseri e di K. oxytoca.
In un’analisi di regressione logistica multivariata aggiustata in base al sesso, all’età e alla conta di neutrofili nel fluido sinoviale, è emerso che i livelli di calprotecina nel fluido sinoviale rappresentavano il solo biomarcatore indipendente in grado di discriminare l’artrite settica dalle altre artriti infiammatorie.
Infatti, in corrispondenza di un valore di cutoff ottimale pari a 150 mg/l, determinato in base all’analisi delle curve ROC, la calprotectina è stata in grado di fare diagnosi differenziale di artrite settica rispetto alle altre con una sensitività del 76% e una specificità del 94%. I valori di PPV e NPV sono stati pari, rispettivamente, all’86% e all’88%, mentre il rapporto di probabilità positivo e negativo sono stati pari, rispettivamente, a 12,2 e a 0,26.
L’abbassamento del valore di cutoff a 52 mg/l ha aumentato la sensitività al 96% a scapito, però, della specificità, che è scesa al 44%. Il PPV, il NPV e il rapporto di probabilità positivo e negativo corrispondenti a questo valore di cutoff sono stati pari, rispettivamente, al 47%, 95%, 1,71 e 0,09.
Da ultimo, i ricercatori hanno notato l’assenza di differenze significative dei livelli di calprotectina tra i pazienti con artrite settica causata da Staphylococcus spp, Streptococcus spp o altre specie batteriche, come pure tra pazienti con articolazione protesica anziché nativa infetta.
Riassumendo
Nel commentare i risultati, i ricercatori hanno sottolineato l’esclusione dei pazienti con gotta dallo studio al fine di mettere a confronto il gruppo di pazienti con artrite settica con un gruppo di controllo omogeneo, pur riconoscendo che tale esclusione potrebbe rappresentare un limite per la validità esterna del lavoro, dal momento che sia la gotta che l’artrite settica presentano caratteristiche cliniche similari.
Concludendo, i ricercatori si sono detti persuasi della necessità di avere ulteriori conferme del loro lavoro da nuovi studi, prima di passare all’utilizzazione effettiva della determinazione dei livelli di calprotectina nella diagnosi differenziale dell’artrite settica nella pratica clinica giornaliera. Ciò, aggiungono, in quanto si sa ancora poco della stabilità temporale della calprotectina nel fluido sinoviale.
Nicola Casella
Bibliografia
Baillet A et al. Calprotectin discriminates septic arthritis from pseudogout and rheumatoid arthritis [published online March 28, 2019]. Rheumatology (Oxford). doi:10.1093/rheumatology/kez098
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