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Filgotinib, un inibitore selettivo di Jak1, sembra essere sicuro ed efficace nei pazienti con artrite reumatoide (AR) e risposta inadeguata a metotressato (MTX).
Lo dimostrano i risultati del trial DARWIN 1, un trial di fase II, i cui risultati sono stati presentati nel corso dell'edizione 2015 del congresso ACR, recentemente tenutosi a S. Francisco.
Lo studio ha documentato un miglioramento significativo dei segni e dei sintomi dell'AR grazie al trattamento con filgotinib. Inoltre, non sono state documentate differenze con il placebo relativamente all'incidenza di eventi avversi seri.
Filgotinib è un farmaco sperimentale che inibisce in modo selettivo JAK1, una molecola che gioca un ruolo importante nei processi infiammatori alla base dell'AR.
La molecola è stata sviluppata da Galapagos NV, una compagna biotech belga.
A differenza di altri farmaci con meccanismi diversi (farmaci anti-TNF) che agiscono contro le citochine dell'infiammazione legata all'AR, filgotinib, come tutti gli inibitori delle JAK chinasi, interferisce sui segnali intracellulari che segnalano la presenza di citochine nell'ambiente esterno, innescando una risposta cellulare. Sono 4 gli enzimi JAK conosciuti: JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2.
Lo studio in questione ha reclutato pazienti con AR, già in trattamento con una dose stabilizzata di metotressato (MTX) pari, approssimativamente, a 16 mg/settimana, per una durata media di 8-9 anni. Due pazienti su tre, inoltre, erano in trattamento concomitante anche con corticosteroidi (CS).
Al reclutamento, il punteggio DAS28-CRP era compreso tra 6 e 6,2.
I 594 pazienti reclutati sono stati equamente randomizzati per numero al trattamento con placebo o con una delle 6 dosi di filgotinib testate: 25 mg bis/die, 50 mg/die, 50 mg bis/die, 100 mg/die, 100 mg bis/die o 200 mg/die. Tutti i pazienti randomizzati, inoltre, continuavano ad essere trattati con MTX.
Endpoint primario dello studio era il raggiungimento della risposta ACR20, ma i ricercatori hanno analizzato anche la risposta ACR50 e l'effetto del trattamento sul punteggio DAS28-CRP di attività di malattia.
I risultati a 12 settimane hanno documentato una risposta ACR20 significativamente migliore con filgotinib al dosaggio di 100 mg bis/die (p<0,001) e con 200 mg/die (p<0,05) rispetto al placebo.
Inoltre, il raggiungimento della risposta ACR20 è stato anche molto rapido, realizzandosi entro le prime due settimane di trattamento.
Non solo: sempre a 12 settimane la risposta ACR50 è risultata essere migliore con il trattamento attivo rispetto al placebo agli stessi dosaggi e la differenza tra pazienti trattati con il farmaco e pazienti trattati con placebo è stata sempre significativa.
In particolare, la risposta ACR50 è stata migliore del 43% rispetto al placebo nel gruppo trattato con filgotinib 100 mg bis/die (p<0,001) e del 55% nel gruppo trattato con 200 mg/die (p<0,001).
A 25 settimane dall'inizio del trattamento, la risposta ACR20 è stata documentata in percentuali di pazienti comprese tra il 75% e l'80% ed è stata osservata una buona relazione dose-risposta a seconda del dosaggio di farmaco utilizzato.
Alla fine dello studio, almeno la metà dei pazienti trattati con filgotinib ha raggiunto una risposta ACR50, mentre una percentuale di pazienti compresa tra il 35% e il 40% ha raggiunto una risposta ACR70, un risultato ragguardevole.
La riduzione media dal basale del punteggio DAS28-CRP è oscillata da un massimo di 2,8 al dosaggio di 200 mg/die ad un minimo di 1,8 al dosaggio di 50 mg/die. Nel gruppo placebo, invece, la riduzione media è stata pari a 1,2.
Inoltre, a 24 settimane, i tassi di remissione e i livelli di malattia sono risultati ancora una volta migliori nei gruppi trattati con filgotinib rispetto ai pazienti allocati nel gruppo placebo.
Sul fronte della safety, l'incidenza di eventi avversi seri è risultata sovrapponibile nei pazienti trattati con filgotinib e in quelli afferenti al gruppo placebo (5% vs 7%).
E' stato documentato un incremento del numero di neutrofili nelle prime 4 settimane di trattamento, dopo le quali i livelli cellulari si sono stabilizzati. Stesso trend è stato documentato relativamente al numero di linfociti.
Se confermati negli studi di Fase III, filgotinib potrebbe rappresentare un'ulteriore arma di trattamento a disposizione per i pazienti affetti da AR.
Bibliografia
Westhovens R et al. Filgotinib (GLPG0634), an Oral JAK1 Selective Inhibitor Is Effective in Combination with Methotrexate in Patients with Active Rheumatoid Arthritis: Results from a Phase 2B Dose Ranging Study. American College of Rheumatology (ACR) 2015 Annual Meeting: Abstract 1048. Presented November 8, 2015.
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Artrite reumatoide, risultati promettenti in Fase II per inibitore selettivo Jak1
Lo dimostrano i risultati del trial DARWIN 1, un trial di fase II, i cui risultati sono stati presentati nel corso dell'edizione 2015 del congresso ACR, recentemente tenutosi a S. Francisco.
Lo studio ha documentato un miglioramento significativo dei segni e dei sintomi dell'AR grazie al trattamento con filgotinib. Inoltre, non sono state documentate differenze con il placebo relativamente all'incidenza di eventi avversi seri.
Filgotinib è un farmaco sperimentale che inibisce in modo selettivo JAK1, una molecola che gioca un ruolo importante nei processi infiammatori alla base dell'AR.
La molecola è stata sviluppata da Galapagos NV, una compagna biotech belga.
A differenza di altri farmaci con meccanismi diversi (farmaci anti-TNF) che agiscono contro le citochine dell'infiammazione legata all'AR, filgotinib, come tutti gli inibitori delle JAK chinasi, interferisce sui segnali intracellulari che segnalano la presenza di citochine nell'ambiente esterno, innescando una risposta cellulare. Sono 4 gli enzimi JAK conosciuti: JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2.
Lo studio in questione ha reclutato pazienti con AR, già in trattamento con una dose stabilizzata di metotressato (MTX) pari, approssimativamente, a 16 mg/settimana, per una durata media di 8-9 anni. Due pazienti su tre, inoltre, erano in trattamento concomitante anche con corticosteroidi (CS).
Al reclutamento, il punteggio DAS28-CRP era compreso tra 6 e 6,2.
I 594 pazienti reclutati sono stati equamente randomizzati per numero al trattamento con placebo o con una delle 6 dosi di filgotinib testate: 25 mg bis/die, 50 mg/die, 50 mg bis/die, 100 mg/die, 100 mg bis/die o 200 mg/die. Tutti i pazienti randomizzati, inoltre, continuavano ad essere trattati con MTX.
Endpoint primario dello studio era il raggiungimento della risposta ACR20, ma i ricercatori hanno analizzato anche la risposta ACR50 e l'effetto del trattamento sul punteggio DAS28-CRP di attività di malattia.
I risultati a 12 settimane hanno documentato una risposta ACR20 significativamente migliore con filgotinib al dosaggio di 100 mg bis/die (p<0,001) e con 200 mg/die (p<0,05) rispetto al placebo.
Inoltre, il raggiungimento della risposta ACR20 è stato anche molto rapido, realizzandosi entro le prime due settimane di trattamento.
Non solo: sempre a 12 settimane la risposta ACR50 è risultata essere migliore con il trattamento attivo rispetto al placebo agli stessi dosaggi e la differenza tra pazienti trattati con il farmaco e pazienti trattati con placebo è stata sempre significativa.
In particolare, la risposta ACR50 è stata migliore del 43% rispetto al placebo nel gruppo trattato con filgotinib 100 mg bis/die (p<0,001) e del 55% nel gruppo trattato con 200 mg/die (p<0,001).
A 25 settimane dall'inizio del trattamento, la risposta ACR20 è stata documentata in percentuali di pazienti comprese tra il 75% e l'80% ed è stata osservata una buona relazione dose-risposta a seconda del dosaggio di farmaco utilizzato.
Alla fine dello studio, almeno la metà dei pazienti trattati con filgotinib ha raggiunto una risposta ACR50, mentre una percentuale di pazienti compresa tra il 35% e il 40% ha raggiunto una risposta ACR70, un risultato ragguardevole.
La riduzione media dal basale del punteggio DAS28-CRP è oscillata da un massimo di 2,8 al dosaggio di 200 mg/die ad un minimo di 1,8 al dosaggio di 50 mg/die. Nel gruppo placebo, invece, la riduzione media è stata pari a 1,2.
Inoltre, a 24 settimane, i tassi di remissione e i livelli di malattia sono risultati ancora una volta migliori nei gruppi trattati con filgotinib rispetto ai pazienti allocati nel gruppo placebo.
Sul fronte della safety, l'incidenza di eventi avversi seri è risultata sovrapponibile nei pazienti trattati con filgotinib e in quelli afferenti al gruppo placebo (5% vs 7%).
E' stato documentato un incremento del numero di neutrofili nelle prime 4 settimane di trattamento, dopo le quali i livelli cellulari si sono stabilizzati. Stesso trend è stato documentato relativamente al numero di linfociti.
Se confermati negli studi di Fase III, filgotinib potrebbe rappresentare un'ulteriore arma di trattamento a disposizione per i pazienti affetti da AR.
Bibliografia
Westhovens R et al. Filgotinib (GLPG0634), an Oral JAK1 Selective Inhibitor Is Effective in Combination with Methotrexate in Patients with Active Rheumatoid Arthritis: Results from a Phase 2B Dose Ranging Study. American College of Rheumatology (ACR) 2015 Annual Meeting: Abstract 1048. Presented November 8, 2015.
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