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Uno studio recente, pubblicato su Jama Network Open, avrebbe documentato l'esistenza di un'associazione tra un incremento del rischio genetico di artrite reumatoide (AR) con sintomi di iperattività e disturbi dell'attenzione in età pediatrica (da 4 a 16 anni), come pure un QI totale più basso e performance cognitive limitate a 8 anni.
Tali risultati suggeriscono che le alterazioni cognitive osservate in presenza di AR non sono semplicemente secondarie e processi legati alla malattia o agli effetti del trattamento, quanto invece che la suscettibilità genetica all'AR potrebbe influenzare il benessere psicologico già nei primi anni di vita, rinforzando l'ipotesi emergente di un legame esistente tra la salute mentale e il sistema immunitario.
Razionale e disegno dello studio
“Da tempo viene riconosciuta l'esistenza di un tasso elevato di fenotipi cognitivi e psichiatrici nei pazienti con AR – scrivono i ricercatori nell'introduzione al lavoro -. Alcuni studi, ad esempio hanno riportato evidenze di difficoltà cognitive esistenti in pazienti adulti con AR, quali lo scarso rendimento ai test di intelligenza verbale, la presenza di disturbi dell'attenzione e della memoria”.
“Eppure – continuano – nonostante le evidenze robuste a supporto dell'esistenza di deficit cognitivi e della prevalenza maggiore di alcuni disturbi della sfera psichiatrica in questi individui, ancora oggi sono avvolti nel mistero i meccanismi sottostanti queste associazioni”.
Non è ancora chiaro, infatti, se questi fenotipi siano una conseguenza di fattori legati alla malattia, come il dolore, o riflettano l'esistenza di fattori eziologici condivisi.
Delineare il significato di ciascuna di queste associazioni nei pazienti con AR attiva è cosa difficile a causa del loro stato di salute e della gestione clinica della loro condizione.
Va detto, però, che gli studi condotti nella popolazione generale che esaminano gli effetti dei fattori di rischio di AR forniscono una finestra di opportunità per lo studio di fattori alternativi alla base delle associazioni summenzionate, escludendo i meccanismi legati all'AR.
E' su questi ultimi presupposti che è stato implementato il nuovo studio, che aveva l'obiettivo di verificare se la presenza di rischio genomico di AR si associasse a riscontro di sintomatologia cognitiva e psichiatrica in individui in età pediatrica.
A tal scopo, i ricercatori hanno analizzato i dati del the Avon Longitudinal Study of Parents and Children, una coorte di pazienti in cui tutti i bambini inclusi erano stati sottoposti a minuziosa valutazione dello stato di salute fin dalla nascita. La raccolta dei dati relativa ha interessato un periodo temporale compreso tra il 1990 e il 2018.
Erano disponibili i dati genetici relativi a 7.977 bambini e adolescenti della coorte, per i quali i ricercatori hanno generato dei punteggi di rischio poligenico di AR mediante studi di associazione genome-wide (NdR. Studi che hanno analizzato il pattern di tutti o quasi tutti i geni di diversi individui per determinare le variazioni genetiche tra gli individui in esame, per associare le differenze osservate, ad esempio, ad una malattia – come in questo caso).
Le misura cognitive rilevate durante le visite cliniche nella coorte di individui dello studio sopra citato includevano la valutazione del quoziente di intelligenza (QI), la “memoria di lavoro” (ovvero
la capacità di mantenere in memoria e manipolare le informazioni – utile ai fini dell'apprendimento). l'apprendimento verbale, la velocità di processamento delle informazioni, la capacità di risolvere problemi, l'attenzione selettiva e il controllo dell'attenzione.
Sono state effettuate anche misurazioni relative alla presenza di ansia, depressione, sintomi negativi, esperienze psicotiche, disturbo da deficit di attenzione/iperattività , iperattività e sintomi da mancata attenzione.
Nove dei 7.977 bambini e adolescenti inclusi nello studio hanno ricevuto una diagnosi certa di AR all'età di 22 anni.
Risultati principali
L'aumento dei punteggi di rischio poligenico di AR è risultato associato, a 8 anni a:
- un punteggio totale al test di intelligenza più basso (beta = –0,05; IC95%= –0,07, –0,02)
- un punteggio basso relativo al dominio “performance” del test (beta = –0,03; IC95%= –0,06 –0,005)
- un punteggio basso relativo al QI verbale (beta = –0,05; IC95%= –0,08; –0,02)
I ricercatori hanno anche osservato come un punteggio più elevato di rischio genetico di AR risultasse associato anche a sintomi di interattività e cattiva attenzione in soggetti di età compresa tra 4 e 16 anni, con un grado di associazione più forte dimostrato a 13 anni (OR = 1,25; IC95%=1,12-1,39).
Comunque, i dati sull'associazione tra il rischio genetico di AR ed altre misure cognitive o la psicopatologia, previste dal protocollo, sono stati piuttosto limitati.
Riassumendo
Lo studio, per ammissione dei suoi stessi autori, non era scevro di alcuni limiti metodologici intrinseci. Ad esempio, i ricercatori hanno puntualizzato di non essere stati in grado di tenere conto dei possibili effetti parentali di AR sugli outcome della progenie, come pure gli effetti sul livello di istruzione. Tuttavia, in ragione dell'età media di insorgenza di AR e del gruppo di età considerato, tale effetto può considerarsi, comunque, trascurabile.
Ciò detto “....le associazioni osservate nello studio sono foriere di implicazioni cliniche, in termini di valutazione e gestione dell'AR – scrivono i ricercatori nelle conclusioni del lavoro -. L'AR, è attualmente considerata come un disordine del tessuto connettivo multi-sistema. I risultati di questo studio, invece, suggeriscono come anche l'impatto del SNC debba essere considerato un elemento chiave dell'artrite reumatoide, soprattutto con riferimento al dominio cognitivo”.
Lo studio, infine, supporta il concetto che è importante, dal punto di vista clinico, valutare e monitorare le alterazioni cognitive nei pazienti con AR, soprattutto in quanto i fattori cognitivi sono in grado di influenzare il normale svolgimento delle attività quotidiane e il livelli complessivo di funzionalità dell'individuo.
E' auspicabile, adesso, che i nuovi studi condotti esaminino il ruolo dei pathways del sistema immunitario nel regolare la funzione cognitiva.
Nicola Casella
Bibliografia
Jones HJ et al. Association of Genetic Risk for Rheumatoid Arthritis With Cognitive and Psychiatric Phenotypes Across Childhood and Adolescence. JAMA Netw Open. 2019;2(6):e196118. doi:10.1001/jamanetworkopen.2019.6118
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Artrite reumatoide, rischio genetico di malattia sembra preannunciato da problemi cognitivi precoci nel corso dell'età pediatrica
Tali risultati suggeriscono che le alterazioni cognitive osservate in presenza di AR non sono semplicemente secondarie e processi legati alla malattia o agli effetti del trattamento, quanto invece che la suscettibilità genetica all'AR potrebbe influenzare il benessere psicologico già nei primi anni di vita, rinforzando l'ipotesi emergente di un legame esistente tra la salute mentale e il sistema immunitario.
Razionale e disegno dello studio
“Da tempo viene riconosciuta l'esistenza di un tasso elevato di fenotipi cognitivi e psichiatrici nei pazienti con AR – scrivono i ricercatori nell'introduzione al lavoro -. Alcuni studi, ad esempio hanno riportato evidenze di difficoltà cognitive esistenti in pazienti adulti con AR, quali lo scarso rendimento ai test di intelligenza verbale, la presenza di disturbi dell'attenzione e della memoria”.
“Eppure – continuano – nonostante le evidenze robuste a supporto dell'esistenza di deficit cognitivi e della prevalenza maggiore di alcuni disturbi della sfera psichiatrica in questi individui, ancora oggi sono avvolti nel mistero i meccanismi sottostanti queste associazioni”.
Non è ancora chiaro, infatti, se questi fenotipi siano una conseguenza di fattori legati alla malattia, come il dolore, o riflettano l'esistenza di fattori eziologici condivisi.
Delineare il significato di ciascuna di queste associazioni nei pazienti con AR attiva è cosa difficile a causa del loro stato di salute e della gestione clinica della loro condizione.
Va detto, però, che gli studi condotti nella popolazione generale che esaminano gli effetti dei fattori di rischio di AR forniscono una finestra di opportunità per lo studio di fattori alternativi alla base delle associazioni summenzionate, escludendo i meccanismi legati all'AR.
E' su questi ultimi presupposti che è stato implementato il nuovo studio, che aveva l'obiettivo di verificare se la presenza di rischio genomico di AR si associasse a riscontro di sintomatologia cognitiva e psichiatrica in individui in età pediatrica.
A tal scopo, i ricercatori hanno analizzato i dati del the Avon Longitudinal Study of Parents and Children, una coorte di pazienti in cui tutti i bambini inclusi erano stati sottoposti a minuziosa valutazione dello stato di salute fin dalla nascita. La raccolta dei dati relativa ha interessato un periodo temporale compreso tra il 1990 e il 2018.
Erano disponibili i dati genetici relativi a 7.977 bambini e adolescenti della coorte, per i quali i ricercatori hanno generato dei punteggi di rischio poligenico di AR mediante studi di associazione genome-wide (NdR. Studi che hanno analizzato il pattern di tutti o quasi tutti i geni di diversi individui per determinare le variazioni genetiche tra gli individui in esame, per associare le differenze osservate, ad esempio, ad una malattia – come in questo caso).
Le misura cognitive rilevate durante le visite cliniche nella coorte di individui dello studio sopra citato includevano la valutazione del quoziente di intelligenza (QI), la “memoria di lavoro” (ovvero
la capacità di mantenere in memoria e manipolare le informazioni – utile ai fini dell'apprendimento). l'apprendimento verbale, la velocità di processamento delle informazioni, la capacità di risolvere problemi, l'attenzione selettiva e il controllo dell'attenzione.
Sono state effettuate anche misurazioni relative alla presenza di ansia, depressione, sintomi negativi, esperienze psicotiche, disturbo da deficit di attenzione/iperattività , iperattività e sintomi da mancata attenzione.
Nove dei 7.977 bambini e adolescenti inclusi nello studio hanno ricevuto una diagnosi certa di AR all'età di 22 anni.
Risultati principali
L'aumento dei punteggi di rischio poligenico di AR è risultato associato, a 8 anni a:
- un punteggio totale al test di intelligenza più basso (beta = –0,05; IC95%= –0,07, –0,02)
- un punteggio basso relativo al dominio “performance” del test (beta = –0,03; IC95%= –0,06 –0,005)
- un punteggio basso relativo al QI verbale (beta = –0,05; IC95%= –0,08; –0,02)
I ricercatori hanno anche osservato come un punteggio più elevato di rischio genetico di AR risultasse associato anche a sintomi di interattività e cattiva attenzione in soggetti di età compresa tra 4 e 16 anni, con un grado di associazione più forte dimostrato a 13 anni (OR = 1,25; IC95%=1,12-1,39).
Comunque, i dati sull'associazione tra il rischio genetico di AR ed altre misure cognitive o la psicopatologia, previste dal protocollo, sono stati piuttosto limitati.
Riassumendo
Lo studio, per ammissione dei suoi stessi autori, non era scevro di alcuni limiti metodologici intrinseci. Ad esempio, i ricercatori hanno puntualizzato di non essere stati in grado di tenere conto dei possibili effetti parentali di AR sugli outcome della progenie, come pure gli effetti sul livello di istruzione. Tuttavia, in ragione dell'età media di insorgenza di AR e del gruppo di età considerato, tale effetto può considerarsi, comunque, trascurabile.
Ciò detto “....le associazioni osservate nello studio sono foriere di implicazioni cliniche, in termini di valutazione e gestione dell'AR – scrivono i ricercatori nelle conclusioni del lavoro -. L'AR, è attualmente considerata come un disordine del tessuto connettivo multi-sistema. I risultati di questo studio, invece, suggeriscono come anche l'impatto del SNC debba essere considerato un elemento chiave dell'artrite reumatoide, soprattutto con riferimento al dominio cognitivo”.
Lo studio, infine, supporta il concetto che è importante, dal punto di vista clinico, valutare e monitorare le alterazioni cognitive nei pazienti con AR, soprattutto in quanto i fattori cognitivi sono in grado di influenzare il normale svolgimento delle attività quotidiane e il livelli complessivo di funzionalità dell'individuo.
E' auspicabile, adesso, che i nuovi studi condotti esaminino il ruolo dei pathways del sistema immunitario nel regolare la funzione cognitiva.
Nicola Casella
Bibliografia
Jones HJ et al. Association of Genetic Risk for Rheumatoid Arthritis With Cognitive and Psychiatric Phenotypes Across Childhood and Adolescence. JAMA Netw Open. 2019;2(6):e196118. doi:10.1001/jamanetworkopen.2019.6118
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